Положение Хавкина осложнялось еще и тем, что у самих бактериологов не было единого мнения о возбудителе холеры и о путях заражения этой болезнью. Простую мысль Коха о том, что холеру вызывает изогнутая бацилла, которую немецкий ученый находил в водоемах и в теле холерных больных, штурмовали со всех сторон. Макс Петтенкофер в Вене продолжал твердить, что коховская «запятая» неспособна заразить человека непосредственно. Предварительно микроб якобы должен побывать в земле, «созреть» и только загрязненная почва становится носителем заразы. А коли так, значит бороться с эпидемией надо средствами гигиены, а не бактериологии. Чистота почвы, помещения, человеческого тела — вот залог спасения от эпидемии.
Выводы Коха ставил под сомнение и Мечников. Илья Ильич выделил несколько холерных культур и пытался заразить ими экспериментальных животных. Кролики и морские свинки не заболевали. Тогда Мечников попробовал заразить самого себя и своих сотрудников. Он и его коллеги несколько раз принимали холерные разводки, но вызвать холерный понос у человека им тоже не удалось. Все это натолкнуло Мечникова на мысль, что холерная «запятая» в чистом виде не активна. Для того чтобы заразить человека или животное, ей надо оказаться в пищеварительном тракте в компании с какими-то другими бактериями, которые активизируют холерный яд.
Теория эта не получила впоследствии подтверждения, ко Мечников долгие годы оставался ей верен. Он настойчиво, хотя и безрезультатно, разыскивал микробов-спутников в кишечнике кроликов и тот альянс, при котором пара: холерная бацилла плюс микроб-спутник — вызывает наконец заражение. О том, как напряженно искал Мечников разгадку холеры, свидетельствуют его письма тех лет. По этим до сих пор неопубликованным письмам видишь, сколько труда требует наука для доказательства каждой своей мысли. «Как трудно не только справиться с болезнью, но даже изучить ее как следует, я вижу каждый день, изучая холеру. Каждый шаг стоит огромных усилий и, в конце концов, дает ничтожные результаты», — пишет Илья Ильич жене 18 мая 1893 г. А три дня спустя снова: «…Я большую часть дня очень бодр и энергичен, употребляя эти качества для своей холерной работы. Количество опытов и всевозможных исследований, которые я произвожу, невероятны, но успех не соответствует затраченному труду. Но это, разумеется, ничего не значит. Я очень рад, что предпринял эту работу, так как во всяком случае многому научился».
В 1892–1894 годах Мечников действительно сделал немало интересных наблюдений над холерой. Эти наблюдения привели его к выводу, что вакцина, введенная под кожу, не может спасти человека от холерных микробов, если они попадут в организм через рот. Со взглядами знаменитого биолога многие его ученики не согласились. На защиту вакцины стал любимый ученик Ильи Ильича Даниил Кириллович Заболотный. Однако понадобилось почти двадцать лет, прежде чем ученики опровергли учителя. Заключительный аккорд этого спора прозвучал в 1909 году, когда Мечников, увенчанный славой Нобелевского лауреата, приехал в Петербург. Русские биологи и медики с восторгом принимали своего знаменитого товарища. Встречи в научных учреждениях выливались в подлинное чествование Мечникова. Но торжественная обстановка не помешала большой группе ученых во главе с Д. К. Заболотным и С. И. Златогоровым организовать диспут о прививках против холеры. На огромном материале, представленном главным образом русской наукой, Мечникову было показано, насколько благодетельны прививки в борьбе с холерной эпидемией. (Массовая вакцинация против холеры во время первой мировой войны окончательно доказала состоятельность этого предупредительного средства.)
Спор в Петербурге происходил в 1909 г., а в 1892 г. мнение Мечникова о противохолерной вакцине оставалось для большинства бактериологов неопровержимым. Даже Пастер, видимо, усомнился в вакцине, хотя недавно сам рекомендовал ее русским властям. Директор института уже отошел в это время от лабораторных исследований и не мог проверить, кто из двух его сотрудников прав. Тем не менее в одном из своих писем Пастер с одобрением отозвался о выводах Мечникова. «Хавкин, узнав об этом, должен удивиться», — заметил в том же письме старейшина бактериологов. И не ошибся. Хавкина удивила и опечалила эта новость. Он узнал о ней уже в Лондоне. Впервые за много лет они с Ильей Ильичем оказались в разных научных лагерях, на различных позициях по жизненно важному вопросу.