Ответа на ультиматум не последовало.
Великий визирь Сулеймана Пири-паша возражал против экспедиции. По его мнению, высадка полевой армии и самого султана на остров была слишком рискованна. Войско могло оказаться отрезанным в случае, если бы к Мальте подошел мощный европейский флот, состоящий из кораблей Венеции, Испании и Германской империи. Кроме того, сила турецкой армии, как полагал Пири-паша, заключалась в кавалерии, которая окажется бесполезна у крепостных стен. Между тем турки с меньшим риском могут наступать через Дунайские ворота и, если будет необходимо, без потерь оттуда отступить. Более того, Пири-паша не доверял (и, как показали оследующие события, справедливо) информации еврейского лекаря, прибывшего с Родоса, что цитадель рыцарей плохо снабжается.
26 июня 1522 года у берегов Родоса появился османский флот, на борту которого находился сам султан. Сначала турки высадили на Родос передовые отряды с саперами, которые определили и подготовили места для возведения осадных батарей. Через день после того, как передовые отряды достигли берега острова, началась высадка основных сил. На остров были доставлены запасы продовольствия, тяжелая артиллерия и десять тысяч солдат.
Крепостные укрепления Родоса сооружались по новейшим проектам и были наиболее мощными в Европе того времени. Вместо прямых отвесных стен с угловыми башнями времен изобретения пороха рыцари построили невысокие укрепления из бетона на большую глубину. Над ними выступали бастионы. Орудийный огонь с бастионов сметал все живое перед крепостным валом. Обширная сеть подземных переходов и укрытий позволяла защитникам крепости безопасно перемещаться с места на место. Половина цитадели прикрывалась морем. Два мола с крепостными башнями образовывали небольшую бухту. Осада цитадели со стороны моря была невозможна, а благодаря хорошо защищенной бухте крепость могла снабжаться морским путем. Проход в бухту был настолько узок, что перекрывался цепью.
За внешними стенами Родоса рыцари построили внутреннюю цитадель из массивных бетонных сооружений. Такими укреплениями были также дом-резиденция Великого магистра, собор Святого Иоанна и госпиталь.
Часть армии, находившаяся под непосредственным командованием Сулеймана, не высаживалась на остров до 28 июля 1522 года. Европейские хроники говорят о 700 турецких кораблях и 200-тысячном десанте. Возможно, эти цифры сильно преувеличены.
Осада крепости Родос началась 28 июля 1522 года с высадкой на остров султана с отборными войсками. Сулейман Великолепный высадил на остров лучшие свои войска – корпус янычар, а с моря блокировал крепость своим флотом, который, по турецким данным, состоял из 400 кораблей. Гарнизон острова состоял из 700 рыцарей, 1500 наемников и 500 венецианских лучников, а также 4-тысячного вспомогательного войска, набранного из местного греческого населения. Среди осажденных были кавалеристы, моряки, копейщики и аркебузиры. Гарнизон располагал сильной артиллерией.
Рыцари-иоанниты из Франции, Германии, Оверни, Кастилии, Арагона, Англии, Прованса и Италии во главе с Великим магистром Вилье де Лиль Адамом оборонялись до 21 декабря, отразив все турецкие штурмы и выдержав сильнейшие бомбардировки.
Родос был мощнейшей крепостью своего времени. Туркам предстояло взять крепость нового типа – с бастионами, широким рвом, гласисом (пологой земляной насыпью перед наружным рвом крепости) и на наиболее опасных участках с двойными внутренними стенами. Порт защищали мощные башенные форты, возведенные по сторонам входа в гавань, который блокировался, кроме того, еще и вполне традиционным средством – массивными бронзовыми цепями.
Когда 28 июля Сулейман прибыл в приготовленную ему резиденцию на холме, расположенном напротив стен крепости, загрохотали пушки. Очевидно, он взял на себя руководство боем, но сколько-нибудь впечатляющих успехов не достиг.
Бомбардировка крепости стала началом подготовки к первому штурму. Саперы начали рыть подкопы в каменистой почве, в которые потом надо было заложить пороховые мины, чтобы перед самым началом штурма взорвать стены. Лишь в начале сентября турки вплотную приблизились к стенам крепости.
Ответный артиллерийский огонь с крепостных стен накрыл передовые траншеи турецких войск. Контратаки рыцарей вывели из строя батареи Пири-паши на несколько недель. Дневник султана свидетельствует:
«Султан меняет дислокацию своего лагеря, чтобы быть ближе к полю боя. Мощные бомбардировки крепости заставляют умолкнуть пушки противника.
Для султана сооружено укрытие из веток деревьев, чтобы он мог лучше командовать своими войсками.