Сверхнагрузки не могли не сказаться на здоровье Сергея Ивановича. В конце сороковых годов все чаще напоминали о себе заболевания легких и сердца, перенесенные в военные годы, все больше мучили мысли о смерти брата Николая, о трагической гибели в горах племянника Олега, сына Николая Ивановича. Сергей Иванович тщательно скрывал свои недуги даже от жены и близких друзей.
Жена Вавилова Ольга Михайловна вспоминала, что принципиальное невнимание Сергея Ивановича к своим болезням было вечным мучением их жизни. Э. В. Шпольский рассказывал автору этих строк, что Сергей Иванович был совершенно беспощаден по отношению к себе. Врачи всегда были на него в большой претензии, так как он, по существу, не давал себя лечить.
И. М. Франк писал, что незадолго до своей кончины Сергей Иванович как-то сказал, что за последние пятнадцать лет он не упустил для работы ни одного дня. Академик И. П. Бардин говорил: всем казалось, что Сергей Иванович здоров, потому что он никогда не жаловался. Поэтому полной неожиданностью для всех стало известие, что Вавилов тяжело болен. Говорили, что даже прежде чем пригласить кого-нибудь к себе в кабинет, он должен собраться с силами.
К лету 1950 года здоровье Сергея Ивановича настолько ухудшилось, что он вынужден был прервать работу и уехать на дачу в Мозжинку. Вынужденный отпуск был использован для подведения итогов научной деятельности. Пересмотрев с единой точки зрения собственные работы и работы своих учеников, он написал в июле — августе 1950 года свою знаменитую книгу «Микроструктура света», о которой мы не раз упоминали.
Тогда же Сергей Иванович составил план своей дальнейшей литературной работы и начал писать воспоминания и заметки на различные естественнонаучные и философские темы. Делал он это, как, впрочем, и все остальное, очень обстоятельно. Для своих записей завел изготовленные по заказу толстые, отлично переплетенные тетради, напоминавшие скорее книжки. Писал он почти без помарок, четким почерком. Все написанное было предварительно продумано и лишь потом «набело» заносилось в тетрадь. Заметки очень интересны, в них много оригинальных мыслей. Они еще ждут своих исследователей.
Вообще Вавилов вел записи своих мыслей с июля 1946 года до последнего дня жизни — в течение четырех с половиной лет. За это время им было сделано сто шестьдесят три записи. Он записывал пришедшее ему в голову во время прогулки, в поезде и т. п. Наибольшее число записей приходится на воскресные дни и отпуск.
Сергей Иванович неоднократно писал о своих научных планах. Так, 11 мая 1947 года он сделал набросок под названием «О намерениях написать книги и статьи». Текст наброска таков: «1) статья (для Америки) о науке и диалектическом материализме; 2) сборник философско-исторических статей; 3) подготовка нового издания «Глаза и Солнца»; 4) подготовка нового издания «Ньютона»; 5) комментированный перевод «Диссертация о свете» Бошковича; 6) комментированный перевод Леонардо да Винчи «О перемещении границы воды»; 7) монография «Флуоресценция растворов»; 8) «Леонардо да Винчи» — биография; 9) исследования и статьи о природе света; 10) переиздание — «Экспериментальные основания теории относительности»; 11) научно-популярные статьи по оптике; 12) воспоминания (листов 30). На все это потребуется лет 10 спокойной жизни». В дальнейшем эти планы были существенно расширены.
Вавилов был хозяином своему слову, даже если давал его самому себе. Он неукоснительно выполнял намеченную программу. К сожалению, обширным и интересным планам Сергея Ивановича не суждено было осуществиться. Как рано ушел из жизни этот человек и сколько нужного и полезного он мог бы еще сделать! Сам он временами, по-видимому, чувствовал приближение конца. Запись от 20 июля 1950 года: «...очень жалко только, что приходится уходить со сцены, главного не узнавши».
Осенью 1950 года Вавилов вновь вернулся на работу.
Профессор В. К. Семенченко рассказывал, что встретил Сергея Ивановича в этот период и был поражен его болезненным видом. Он посоветовал ему обратить серьезное внимание на здоровье и несколько сократить свою деятельность. В ответ Сергей Иванович бодро ответил: «Ничего, я что хотите выдержу — ведь во мне течет мужицкая кровь, ведь мой отец в Москву в лапотках пришел». Однако здоровье продолжало ухудшаться. В октябре в ГОИ с ним случился тяжелый сердечный приступ, прямо в лаборатории его пришлось уложить на диван. По настоянию президиума академии Сергей Иванович отправился в подмосковный санаторий «Барвиха».