По поручению Наркомздрава в институте велись разработки новых рентгеновских установок для медицинских целей и физических исследований. В 1918 году здесь был создан первый в России образцовый рентгеновский кабинет. Именно сюда 30 августа 1918 года привезли тяжело раненного В. И. Ленина, чтобы перед операцией сделать ему рентгеновские снимки.
В Институте для физических исследований Вавилов получил свой первый административный пост заведующего отделом физической оптики. В этой должности он проработал одиннадцать лет, до 1930 года. За годы, проведенные в институте, Сергей Иванович выполнил ряд фундаментальных работ по люминесценции и физической оптике.
На первых порах было трудно. Приборов не хватало, библиотека была скудной и не получала новых иностранных изданий. Электричество часто отключали, напряжение в сети было нестабильным. В рабочем журнале Вавилова то и дело появлялась запись: «Уменьшению показаний соответствовало понижение напряжения в цепи городского тока, питавшего лампу».
Быстро развернуть исследования помогла поддержка наркома здравоохранения Николая Александровича Семашко. Много внимания уделял нарком и быту ученых. По его инициативе в 1919 году была создана Центральная комиссия по улучшению быта ученых (ЦЕКУБУ). Сотрудники института наравне с другими работниками науки стали получать продовольственные пайки — большое подспорье в те трудные годы.
Благодаря заботам Н. А. Семашко стала быстро пополняться институтская библиотека. Теперь она получала и иностранные научные журналы. Начал работать коллоквиум, где обсуждались результаты исследований сотрудников института. Вадим Леонидович Левшин вспоминал, что Сергей Иванович часто выступал на коллоквиуме. Он был в курсе всех новых научных течений, читал много специальной литературы и, безусловно, был самым образованным среди оптиков, работающих у П. И. Лазарева. Эрудиция Вавилова всегда поражала его товарищей.
К началу деятельности Сергея Ивановича в институте относятся и большие перемены в его жизни. Его университетский товарищ профессор Э. В. Шпольский рассказывал, что в 1919 году Сергей Иванович стал подыскивать себе удобное жилье. В то время в Москве с жильем было трудно, и те, у кого были большие квартиры, подлежали уплотнению. К их числу относилась и семья архитектора Виктора Александровича Веснина, одного из трех талантливых братьев, которых потом стали называть «тремя богатырями советской архитектуры».
Опасаясь неудачного уплотнения, В. А. Веснин сам решил найти себе постояльца и обратился с просьбой к своему соседу по лестничной площадке Э. В. Шпольскому помочь ему в этих поисках. Зная о планах Сергея Ивановича, Шпольский посоветовал его кандидатуру. Хозяева и жилец понравились друг другу, и переселение Вавилова на Арбат, в Большой Успенский переулок (ныне Большой Могильцевский) состоялось.
Вскоре Сергей Иванович подружился с младшей сестрой жены В. А. Веснина Татьяны Михайловны Ольгой Михайловной Багриновской. Молодые люди стали вместе проводить свободное время. 25 июня 1920 года Сергей Иванович и Ольга Михайловна поженились. Ему в то время было двадцать девять лет, она была тремя годами моложе. Свадьба состоялась под Нижним Новгородом в поселке Растяпино (ныне город Дзержинск) в доме В. А. Веснина, который в то время был занят здесь строительством химического комбината. Ольга Михайловна делила с мужем радости и невзгоды на протяжении тридцатилетней совместной жизни.
Ольга Михайловна выросла в семье русских интеллигентов. Ее отец был присяжным поверенным, компаньоном известного юриста Федора Никифоровича Плевако; брат — профессором Московской консерватории; дяди, Хвостовы, историк Михаил Михайлович и юрист Владимир Михайлович — профессорами Казанского университета. Тетя, Ольга Павловна Алексеева, актриса Московского художественного театра, была замужем за актером Борисом Сергеевичем Алексеевым — родным братом Константина Сергеевича Станиславского.
Сестры Татьяна, Наталья, Ольга и Екатерина Багриновские с детских лет жили в атмосфере музыки, литературы и театра. Ольга мечтала стать певицей. Вскоре после начала первой мировой войны она поступила в Московскую консерваторию, однако ученье не закончила — в 1916 году добровольно ушла на фронт. Здесь она провела более двух лет, работая в отряде детской помощи, задача которого состояла в спасении детей, потерявших родителей.