Весной 334 года до нашей эры греко-македонская армия переправилась через Геллеспонт (Дарданеллы) в Малую Азию, начав войну с Персией. Персидские силы были значительно многочисленней македонских, но армия Александра обладала высокими боевыми качествами, организованностью, опытностью и технической оснащенностью. В мае 334 года при реке Гранике македонская армия наголову разбила персидское войско. После этого Александр быстро занял Малую Азию, греческие города которой (за исключением Милета и Галикарнаса), стремясь освободиться из-под ига персов, без сопротивления открывали ему ворота. Города объявлялись свободными и автономными, из них изгонялись проперсидские олигархи.
Осенью 333 года персидский царь Дарий III попытался разбить македонцев при Иссе. Но, несмотря на тройное превосходство сил, персы потерпели поражение, а сам Дарий III бежал.
Александр Македонский, сломив сопротивление финикийских городов Тира и Газы, захватил все порты восточного побережья Средиземного моря, что лишило флот персов баз и обеспечило европейцам господство на море и безопасность их коммуникаций. Зимой 332–331 годов македонская армия заняла Египет.
С военно-стратегической точки зрения прибытие Александра Македонского в Египет не имело большого смысла. Дарий III получил передышку и имел возможность собрать силы для новых сражений. Но именно это событие стало решающим для судеб истории. Ни македонский, ни персидский цари не догадывались, что их будущее становится безальтернативным с того момента, как только Александр Македонский провозглашает о решении основать Александрию на африканском берегу Средиземного моря.
Александр сотрудничал с египетскими жрецами, считая разумным для достижения целей, которые он ставил перед собой, обеспечение религиозного освящения своей власти. А Дарий III вообще не ценил Египет и готов был пожертвовать им ради сохранения своей жизни и власти хотя бы над частью Азии. Персам даже показалось маленькой победой и удачей временное отвлечение с помощью Египта сил и внимания европейского царя от продолжения войны. На самом деле в армиях и ближайшем окружении и Александра и Дария были многочисленные, но не афиширующие свою миссию представители жрецов. Жречество вело свою тайную войну, которая как раз и была главной войной.
После событий в Египте все секреты и планы Дария III и его армии стали прозрачными для македонцев. Александр знал все, включая местонахождения тайников с золотом для финансирования армии, личных сокровищниц персидского царя, складов и маршруты обозов с продовольствием. В его распоряжение попадали целыми и невредимыми ресурсы, которые готовились персами, но их армии не доставались.
Из Египта армия Александра Македонского направилась в Месопотамию, где 1 октября 331 года около Гавгамел нанесла решающее поражение персидским войскам, по численности значительно превосходившим македонские. Дарий III снова бежал и в 330 году был убит одним из своих сатрапов.
Александр Македонский пережил соперника. Но, хотя знать он того не мог, условием продолжения его жизни были победы, успехи в любом начатом им деле, слава. Как только жрецы однажды пришли к мнению, что Сын бога Амона, император вселенской империи перестает быть яркой и всепобеждающей личностью, Александр заболел и умер. Интересно, что убить его, как персидского царя, было нельзя. Причиной ухода из жизни и истории могла быть только естественная смерть — смерть, если не от старости, то от неизлечимой болезни. Не люди отправили Александра Великого на небо. Его призвал Сам бог Амон.
Александр Македонский занял столицы персидских царей Вавилон, Сузы, Персеполь и Экбатану. Гибель Дария III дала ему основание объявить себя «законным» преемником восточного монарха и поэтому главой огромной греко-македоно-персидской державы. Привлечение в армию и администрацию представителей местной знати восточных стран положило начало политике сближения греко-македонской знати со знатью завоеванных стран. Целью этого процесса было расширение социальной базы монархии Александра. Он стал окружать себя персидской знатью, набирать в войска восточные контингенты и вводить при дворе пышный церемониал. Но это вызвало недовольство греко-македонского окружения императора и привело к ряду заговоров против него, которые подавлялись им с большой жестокостью.