В обитель Святого Креста периодически наведывалась королева с принцессой Изабеллой Кастильской. Торквемада стал духовником и наставником королевской дочери, отличавшейся религиозностью. Вскоре он получил полную власть над ее душой.
Торквемада принял активное участие в политических интригах с тем, чтобы сделать принцессу Изабеллу наследницей престола. Он способствовал также объединению двух самых крупных королевств в Испании — Кастилии и Арагона, тайно обвенчав Изабеллу с арагонским принцем Фердинандом, ставшим затем королем Кастилии Фердинандом V. Этому браку препятствовал кастильский король Генрих IV, ненавидевший свою сестру Изабеллу и стремившийся не допустить того, чтобы она унаследовала престол. Духовник принцессы проявил себя ловким политиком, воспрепятствовав планам короля.
Усилия, приложенные Торквемадой для объединения королевств, принесли свои плоды — он стал одним из влиятельнейших людей в обоих королевствах. Это дало ему возможность воплотить в жизнь свою заветную мечту — очистить страну от мавров и иудеев. С этой целью он добился учреждения религиозного трибунала в Испании, «более могущественного и более строгого, чем другие».
По некоторым подсчетам, Великий инквизитор, возглавлявший испанский трибунал первые восемнадцать лет после его учреждения, отправил на костер 10 200 человек, еще 6860 сжег символически, посмертно, предав огню изображавшие приговоренных чучела. 97 321 человек был подвергнут позорящим наказаниям, лишен работы и имущества. Данные цифры показывают, что за свою жизнь Томас Торквемада успел сделать немало.
Торквемада создал новый тип инквизиции с еще более бесчеловечными методами. Он сделал это орудие религии политическим инструментом, изъяв инквизицию из юрисдикции Апостольского престола и подчинив ее короне. Таким образом, трибунал Великого инквизитора стал средством укрепления абсолютизма и расправы с политическими противниками. Этот новый аппарат террора, созданный Торквемадой, историки называют второй, или испанской, инквизицией.
Инквизиционные процессы в Испании осуществлялись и до Торквемады, но в виде постоянного учреждения, по крайней мере, на территории Кастилии, инквизиции не было до XV века. Трибуналы, «более могущественные и более строгие» начали работать в Кастильском королевстве с 1481 года. В 1483 году была организована Супрема — Верховный совет инквизиции, возглавляемый Великим инквизитором. Папа Сикст IV одобрил начинание, назначив Торквемаду Великим инквизитором.
Отсутствие инквизиции в Кастилии вплоть до XV века объясняется тем, что это королевство вело долгую и кровавую борьбу с маврами и не могло ослаблять свои силы еще и истреблением народа в застенках и на кострах.
В Арагоне же инквизиция была учреждена в 1233 году, а особенно активно действовала во второй половине XIV века, когда ее возглавлял доминиканец Николай Эймерик, прославившийся бесчеловечным трактатом «Руководство для инквизитора». Жестокость Эймерика превосходила все границы, и в итоге арагонский король Иоанн I вынужден был отстранить его от должности и изгнать из страны.
Королевская чета не сразу решилась на введение инквизиции в стране. Фердинанд и Изабелла предлагали возвращать еретиков в лоно церкви словом проповеди и мирными увещеваниями. По их указанию севильский архиепископ кардинал Мендоса написал катехизис (краткое изложение вероучения в форме вопросов и ответов), которому должен был следовать каждый истинный католик. Проповедники обязывались разъяснять и наставлять в вере на основе этого катехизиса, с тем чтобы искоренить свободомыслие. Специально назначенные наблюдатели должны были дать заключение по поводу эффективности мирных наставлений и вынести вердикт, необходимо ли вводить инквизицию в Испании.
Попытка решить вопрос миром не увенчалась успехом. Наблюдатели сделали заключение, что ересь упорствует. В 1481 году начались заседания священного трибунала в Севилье, в монастыре Святого Павла. Трибунал возглавили доминиканцы Мигель де Морильо и Хуан де Сан-Мартин. Многие марраны, или новые христиане (насильственно христианизированные иудеи), поняв, что против них готовится удар, бежали из страны.
Беглецов, или, как именовали их инквизиторы, «лисиц», отлавливали вооруженные отряды так называемого святого братства — эрмандады. Это войско, непосредственно подчинявшееся королевской власти, возглавлял брат короля.
В Севилье вскоре оказались переполнены все тюрьмы, замки, монастыри и другие сооружения, которые можно было использовать для содержания узников. В результате этого в городе вспыхнула эпидемия чумы. Инквизиторам пришлось оставить город. Новые христиане тоже могли покинуть Севилью, но им не разрешалось брать с собой имущество.