Инквизиция в Испании с самого своего основания действовала очень активно — боролась с маврами и евреями, с вольностями испанских городов и различными религиозными движениями. С началом Реформации в Европе у испанских инквизиторов появилось еще одно направление деятельности — борьба с протестантами.
Как только в Испанию начали проникать лютеранские идеи, император Карл V в 1520 году издал несколько указов, предписывающих казнить всех сторонников лютеранства. Все, в той или иной мере способствовавшие распространению произведений, написанных протестантами, — продавцы, переписчики и читатели — подвергались преследованиям как еретики. Карл V приказывал сжигать, закапывать живьем в- землю или обезглавливать участников протестантских собраний и даже владельцев домов, в которых эти собрания проходили.
Преемник Карла V Филипп II преследовал протестантов с еще большей жестокостью. В этом ему активно содействовал глава испанской инквизиции Фернандо Вальдес, «достойный» продолжатель дела Торквемады.
Инквизиция объявляла вне закона всех, на кого пало малейшее подозрение в причастности к лютеранству. Вскоре испанские тюрьмы были переполнены, и заключенных, ожидавших суда, стали размещать в жилых домах и монастырях. Очень редко подозреваемым удавалось оправдаться; даже освобожденным из застенков инквизиции приходилось расставаться со своим имуществом в качестве наказания.
Осужденных на казнь сжигали на кострах, сам король одобрял это и присутствовал на некоторых торжественных казнях. Филипп II, отличавшийся крайним религиозным фанатизмом, говорил, что лучше совсем не править, чем править еретиками.
Религиозная нетерпимость короля привела к тому, что Испания потеряла свое самое богатое владение — Нидерланды, где Филипп II безжалостно расправлялся с протестантами. В Нидерландах, находившихся под властью испанских королей, Карл V организовал специальное отделение инквизиции. Это вызвало недовольство жителей Нидерландов, среди которых было очень много протестантов. Кроме того, Нидерланды были для Испании источником дохода, поэтому налоги в этой стране все время возрастали. Помимо религиозных притеснений, испанское правительство стремилось подчинить все отрасли хозяйства Нидерландов единой системе управления, созданной по испанскому образцу. В середине XVI века в северной стране начинает складываться революционная ситуация, вызванная жесткой политикой Испании. В 1534–1535 годах на севере Нидерландов распространилось радикальное протестантское движение — анабаптизм; в 1539–1540 годах в Генте произошло восстание против испанского владычества; по всей стране проходили стихийные выступления против налогового гнета. В середине XVI века в Нидерландах значительно увеличилось количество кальвинистов. В 1560-х годах на собраниях кальвинистов собиралось до нескольких тысяч человек. Испанская администрация пыталась разгонять эти собрания, но вскоре народ стал приходить на проповеди с оружием.
Многочисленные казни протестантов, проходившие в Нидерландах, возмущали население. Часто случалось, что осужденных на казнь освобождали соотечественники, нападая на охрану. Но не только простой народ сопротивлялся испанским захватчикам и их опоре — католической церкви. Аристократы Нидерландов также выступали за независимость страны. В Нидерландах с 1562 года стала открыто действовать Лига господ, объединявшая дворян-протестантов. Дворяне требовали смягчения политики Испании в отношении Нидерландов, свободы вероисповедания для кальвинистов, создания собственного правительства. Однако Филипп II не пошел на уступки и не принял во внимание экономические и религиозные требования протестантской знати.
В 1566 году в Нидерландах началось народное восстание. Участниками мятежа стали ремесленники и крестьяне. Они нападали на католические храмы и монастырские здания, выбрасывали оттуда иконы и статуи святых, забирали дорогую утварь и передавали городским властям для помощи неимущим. Восстание получило название иконоборческого. Иконоборцы действовали в большей части нидерландских провинций, более 5 тысяч церквей подверглись разграблению. Наместница испанского короля в Нидерландах Маргарита Пармская, увидев, что ее войска не в состоянии противостоять народному движению, решила сделать местным протестантам некоторые уступки: дворяне были освобождены от наказания за участие в сопротивлении, инквизиция в Нидерландах отменена, а протестантское богослужение разрешено в специально отведенных для этого местах.
Нидерландская аристократия согласилась прекратить военные действия и пойти на союз с Испанской администрацией из-за размаха народного восстания. Однако крестьяне и ремесленники не прекращали вооруженных выступлений. Дворяне Нидерландов вместе с испанцами приняли участие в подавлении восстания.