В конце 1560-х гг. останки Шуйского стали предметом дипломатической переписки между правительством Ивана Грозного и польско-литовскими «панами». В начале 1569 г. царю «били челом» князья Иван и Никита Петровичи Шуйские о том, чтобы царь позволил обменять тело их отца на тело жены литовского воеводы Станислава Довойны, умершей в русском плену и похороненной в Москве. Договоренность об этом была почти достигнута, но воспротивился виленский воевода, враг Довойны, и прах князя Шуйского так и остался на чужбине.
Сын князя П. И. Шуйского князь Никита погиб в 1571 г. Во время набега Девлет-Гирея на Москву татары подожгли город. В Москве начался страшный пожар. Население было охвачено паникой и бросилось из Кремля и Китай-города по Живому (наплавному мосту) через Москву-реку. В этой давке князь Никита попытался пробиться, но один из холопов князя Татева всадил в него нож, и князь умер от раны.
Старший брат князя Н. П. Шуйского князь Иван Петрович прославился героической обороной Пскова от войск польского короля Стефана Батория. Вместе со своим родичем князем Василием Федоровичем Скопиным-Шуйским князь Иван Петрович был отправлен в Псков, к которому в августе 1580 г. подошла армия польского короля. Героическая оборона Пскова продолжалась пять месяцев. Защитники города выдерживали жестокий огонь неприятельской артиллерии и сами активно обстреливали королевский лагерь из пушек, отражали приступы и уничтожали подкопы. Осаждавшие захватили одну из башен города – Свиную, – но псковские пушкари ударили по ней из знаменитой огромной пушки, носившей имя Барс, и взорвали ее. Телами поляков и литовцев, вперемешку с остатками башни и стен, наполнился доверху ров псковской крепости. Потеряв пять тысяч человек убитыми, король был вынужден отказаться от захвата Пскова. 1 декабря он покинул лагерь, поручив продолжать осаду гетману Яну Замойскому, но боевые действия велись вяло. Неудача под Псковом тяжело отразилась на военных и материальных ресурсах Речи Посполитой, и вскоре был заключен мир.
В начале правления царя Федора Ивановича князь Иван Петрович Шуйский вошел в регентский совет при государе. Он стал главой партии противников Бориса Годунова. Шуйские собирались нанести удар по основной опоре влияния Годунова: в 1586 г. Шуйские, заручившись поддержкой митрополита Дионисия и епископа крутицкого Варлаама, обратились к царю с тем, чтобы он, «чадородия ради», постриг свою жену Ирину Годунову в монахини, а сам вступил бы во второй брак. На стороне Шуйских выступили и видные московские купцы. Но Борису удалось одолеть своих противников. Вскоре митрополит Дионисий был отстранен от престола, князь Иван Петрович Шуйский и его родственники – братья князья Андрей, Василий, Александр, Дмитрий и Иван Ивановичи Шуйские – сосланы, а московские купцы Нагай и Голуб «с товарищи» казнены. В ссылке И. П. Шуйский и А. И. Шуйский были убиты своими приставами, первый – в 1588 г., а второй – в 1589 г.
После смерти князя Ивана Петровича главой рода стал князь Василий Иванович, внук казненного Андрея Частокола. Впервые он упоминается в источниках в 1574 г., когда был в числе голов в государевом полку в походе Ивана Грозного против крымцев. В 1580 г. князь Василий был дружкой царя на его свадьбе с Марией Нагой. Согласно некоторым известиям, Василий Шуйский, еще при Иване Грозном, обнаружил честолюбивые стремления относительно престола. Впрочем, это известие вполне может быть навеяно последующими событиями. В 1584 г. князь получил боярство, затем, вместе с другими Шуйскими, попал в опалу, потерпев поражение в придворной борьбе с Годуновым.
Борис Годунов опасался Шуйского, ему и главе Боярской думы князю Ф. И. Мстиславскому было запрещено жениться с тем, чтобы их род пресекся. Но в 1591 г. князь Василий был назначен главой следственной комиссии, посланной в Углич для расследования дела о смерти царевича Дмитрия, и он возвратился с решением, выгодным для Годунова: царевич «самозаклался» из-за небрежения Нагих. Брак князя Дмитрия Шуйского, брата Василия и Екатерины Григорьевны Скуратовой-Бельской, свояченицы царя Бориса и дочери Малюты Скуратова, укрепил союз Годунова с Шуйским.
Когда появились первые слухи о самозванце, принявшем имя «царевича Дмитрия Угличского», князю Василию Шуйскому пришлось для успокоения москвичей выходить на Лобное место и торжественно заверять и клясться в том, что царевич погиб в результате несчастного случая. Это не помешало ему потом вместе с другими боярами признать царское происхождение Лжедмитрия I. Вскоре после этого он стал душою заговора против самозванца и говорил, что новый царь – самозванец, а царевич Дмитрий убит по приказу Годунова. Таким образом, князю Василию приходилось, согласуясь с обстоятельствами, трижды менять свою точку зрения на судьбу и гибель царевича Дмитрия. Вряд ли его следует винить в этом, Василий Шуйский действовал так же, как и другие бояре, вовсе не стремившиеся к подвигам во имя истины.
Через два дня после убийства самозванца бояре – участники переворота – провозгласили царем князя Василия Ивановича Шуйского. Несомненно, Василий Шуйский имел гораздо больше прав на престол, нежели Борис Годунов и уж тем более безродный самозванец Гришка Отрепьев. Если рассматривать династическую ситуацию конца XVI в. с точки зрения традиционного княжеского права Древней Руси, то вслед за пресечением рода московских князей трон уже в 1598 г. должен был перейти к следующей по старшинству линии князей Шуйских. Однако в Смутное время действовали уже иные факторы.
Современники отмечают, что избрание нового царя не было делом всего народа, а результатом сговора узкой группы лиц. Троицкий келарь Авраамий Палицын пишет, что после провозглашения Василия Шуйского царем вся Россия «устроилась… в двоемыслии; одни любили его, другие же ненавидели».
Свое правление Василий Шуйский начал с обнародования уникального документа – Крестоцеловальной записи, которая гарантировала подданным царя соблюдение их прав – справедливый суд и предотвращение несправедливых ссылок и казней. «Василий Шуйский превращался из государя холопов в правомерного царя подданных, правящего по законам» – так оценивал значение этого документа великий русский историк В. О. Ключевский. Крестоцеловальная запись могла бы изменить весь политический облик государства, однако эти обещания были лишь декларацией. Василий Шуйский создал при своем дворе атмосферу подозрительности и доносительства, часто нарушал Крестоцеловальную запись, ссылая, отправляя в тюрьмы и подвергая казням без справедливого суда и следствия. За царем прочно утвердилась слава человека бесчестного и склонного к интриге и обману.
Раскрывает атмосферу доносительства и неправого суда, процветавшего при Шуйском, донос на сторонников Василия Шуйского, поданный королевичу Владиславу. Согласно доносу, думный дворянин В. Б. Сукин «сидел в Челобитной избе и людей втайне сажал в воду (т. е. топил) по Шуйского веленью и сам замышлял»; стольник В. И. Бутурлин – «и на отца родного доводил»; стольники князья Г. Ф. Хворостинин, А. П. Львов, И. М. Одоевский и другие названы «шептунами». Подтверждается этим документом и известие о пристрастии Шуйского к колдунам: спальник И. В. Измайлов, наиболее близкий к царю человек, «был у Шуйского у чародеев и кореньщиков», т. е. приглядывал за чародеями и знатоками волшебных и ядовитых трав и кореньев.
Современникам казалось, что именно в нарушении Шуйским своей присяги скрывается причина бедствий, постигших Русское государство при этом государе. Другие думали, что причиной наступивших смут является поспешное возведение Шуйского на трон узким кругом сторонников, без участия «всей земли», т. е. всего населения страны. Как бы то ни было, в первые месяцы после смерти Лжедмитрия I его призрак обрел силу и значение, вновь стал знаменем для недовольных и мятежников. Царь Василий Шуйский принял все меры для того, чтобы предотвратить развитие самозванческой авантюры: обезображенный труп Лжедмитрия, три дня пролежавший на площади, был брошен в скудельницу, а затем сожжен и прах забили в пушку и выстрелили из нее в сторону Польши. В то же время царевич Дмитрий был признан святым мучеником, убитым по приказу злодея – Бориса Годунова. Но это не помогло.