Первым делом Салах-ад-Дин, чтобы отрезать Иерусалимское королевство от Европы, взял порты: Акру, Торон, Сидон, Бейрут, Назарет, Яффу и Аскалон. А в середине сентября 1187 года армия Салах-ад-Дина осадила Иерусалим. Оборонять город было бесполезно, и 2 октября, после нескольких переговоров, тот сдался. Покинуть город жители могли, только заплатив выкуп: 10 золотых динаров за мужчину, 5 — за женщину и 1 — за ребенка; тот, кто не смог этого сделать, становился рабом. Около 3 тыс. бедняков были отпущены просто так.
Однако крестоносцы со своим поражением не смирились. В их руках еще оставались Бельфор, Тир, Триполи, Крак де Шевалье, Маргат и Антиохия. В мае 1189 года начался Третий крестовый поход, который возглавили германский император Фридрих Барбаросса, французский король Филипп II Август и английский король Ричард Львиное Сердце. В походе участвовали иоаннитские рыцари. По дороге король Ричард взял отложившийся от Византии остров Кипр, королем которого стал бывший глава Иерусалимского королевства Ги де Лузиньян. Одиннадцатого июля 1191 года крестоносцы штурмом одолели Акру, где и расположилась главная резиденция ордена иоаннитов. Резиденции иоаннитов находились также в Тире и Маргате. Ричард Львиное Сердце хотел взять Иерусалим, но осадить город не смог: 2 сентября 1192 года с Салах-ад-Дином был заключен мир, по которому Иерусалим оставался у мамлюков, а за крестоносцами сохранилась только узкая прибрежная полоса от Тира до Яффы. К тому же у Ричарда появились неотложные дела в своем королевстве, в Англии, и он собирался поскорее туда отплыть. Столицу Иерусалимского королевства перенесли в Акру.
Приняли участие рыцари ордена и в Четвертом крестовом походе, объявленном в 1199 году. Войска под руководством итальянского маркграфа Бонифация Монферратского и Балдуина Фландрского на венецианских судах Энрико Дандоло подошли к Константинополю, сделав это по просьбе претендента на императорский престол, византийского принца Алексея Ангела, сына императора Исаака Ангела, которого к тому времени сверг с престола собственный брат. Иоанниты соблазнились огромными деньгами, которые Алексей обещал им заплатить, если с их помощью его отец снова будет возведен на трон. Исаак праздновал победу, но у него не было денег в достаточном количестве, чтобы заплатить рыцарям. Начались затяжные переговоры, в которых Исаак просил отсрочить выплату долга. Крестоносцы на это не соглашались: их ждала Святая земля.
Но на этом интрига, связанная с борьбой за престол, не закончилась. В Константинополе объявился один принц из рода Дуков, который стал проповедовать ненависть греков к крестоносцам и даже сделал вылазку против последних, которая и решила судьбу империи. Народ единогласно поддержал принца, и в соборе Святой Софии он был провозглашен императором. Наследника престола Алексея Ангела он, конечно же, заточил в темницу и там убил. Теперь ему нужно было избавиться от вождей крестоносцев, и он задумал заманить их в ловушку, пригласив на пир, но ему это не удалось. На следующий день сама византийская армия предприняла враждебные действия против крестоносцев, попытавшись поджечь их корабли. И началась война. Константинополь был осажден почти со всех сторон. После недолгой осады крестоносцы со второй попытки штурмом взяли город. Принц бежал. Невероятные богатства Константинополя были разграблены. По самым приблизительным оценкам их стоимость тогда составляла 1 млн 100 тыс. серебряных марок. Жителей города пощадили.
Византия лежала у ног рыцарей-иоаннитов, и 9 мая императором новой Латинской империи был избран граф Балдуин IX Фландрский. Крестоносцы захватили и поделили между собой земли Фракии, Македонии, Фессалии, Аттики, Беотии, Пелопонесса и острова Эгейского моря. Тогда же с участием иоаннитов на Пелопонесском полуострове было образовано Морейское княжество.
Дальнейшая судьба ордена связана с тем, что он постепенно становился крупным землевладельцем. Во-первых, он получал владения как в Палестине (на завоеванных землях), так и в Европе в награду за военные подвиги и услуги, оказанные монархам. Во-вторых, рыцари чести (или «рыцари по справедливости»), принимавшие все обеты (в том числе обет бедности), жертвовали свое имущество и недвижимость ордену. В-третьих, орден наследовал земли своих погибших рыцарей (в уставе Раймонда де Пюи отправляющемуся в путь рыцарю предписывалось «сделать духовное завещание или другое распоряжение», и достаточно часто рыцари объявляли своим наследником орден). Каждое отдельное владение ордена называлось командорством, и, по своему обыкновению, в каждом таком владении (как в Палестине, так и в Европе) орден устраивал госпиталь в честь святого Иоанна Иерусалимского. За время крестовых походов появились целые государства иоаннитов (последним из них стало государство со столицей в Акре).