Ему также пришлось руководить работами по отделке набережных Невы и столичных каналов гранитом, установке знаменитой уникальной решетки Летнего сада. Руководя Академией художеств, он открыл при ней воспитательное училище. По инициативе И.И. Бецкого в 1764 г. указом Екатерины II в Петербурге создается первое в России специальное женское учебное заведение (Императорское воспитательное общество благородных девиц – Смольный институт).
В 1765 г. указом императрицы И.И. Бецкой назначается шефом Сухопутного шляхетного кадетского корпуса. В 1773 г. по его инициативе на средства богатого заводчика и крупного землевладельца Прокопия Демидова в Петербурге учредили Воспитательное коммерческое училище для купеческих детей.
При поддержке своей покровительницы Екатерины II Бецкой открывает в Петербурге и частично финансирует из своих средств Воспитательный дом, а при нем учреждает вдовью и сохранную казну в основе которой находились его личные сбережения и деньги богатых столичных предпринимателей.
Екатерина II, считавшая себя инициатором в проведении российской образовательной реформы, вначале не только покровительствовала Бецкому в его работе по открытию в столице новых воспитательных учебных заведений и детских приютов, но и щедро финансировала его идеи и планы в этом направлении. Однако затем под влиянием доносов противников своего любимца внезапно охладела к его бурной деятельности и ограничила денежную помощь на реализацию задуманных им планов и дел. Теперь при всяких удобных случаях она могла даже с раздражением заявлять своим приближенным, что «Бецкой присвояет себе славу государскую», иначе говоря, приписывает себе заслуги императрицы в проведении ею воспитательной российской реформы.
После передачи дворца Разумовского Воспитательному дому, а позже Николаевскому женскому сиротскому институту здание неоднократно перестраивалось внутри и приспосабливалось к специфическим условиям работы размещенных в нем учреждений. Наиболее существенная перепланировка состоялась в 1798–1799 гг. В этот период произвели реконструкцию большинства дворцовых помещений и переделку значительной части его роскошных интерьеров. Одновременно с этим интенсивно перестраивались флигели, симметрично построенные по обеим сторонам парадного двора.
В 1829–1834 гг. к зданию бывшего дворца пристроили домовую церковь и двухэтажный лазаретный корпус. В 1842–1844 гг. лазаретный корпус надстроили третьим этажом. Возведенное в глубине участка здание бывшей Покровской церкви соединили переходом с главным дворцовым корпусом. Храм построили в 1843 г. по проекту архитектора Джакомо Квадри. Нижний этаж церкви предназначался для Трапезной, а два верхних этажа занимали священнослужители и храмовые помещения.
В Воспитательный дом принимались «безродные» младенцы, сироты-подкидыши, дети-инвалиды в возрасте до десяти месяцев. Поступление ребенка в Воспитательный дом проходило весьма оригинально, без бюрократических процедур и опросных листов. Человек, принесший ребенка, обычно звонил в дверной колокольчик, дверь в прихожую открывалась, после чего сверху на веревке спускалась корзина, в нее принесший укладывал ребенка и уходил. Корзина же поднималась в приемный покой Воспитательного дома. Нередко процедура заменялась банальной передачей ребенка дежурному швейцару у дверей.
Ежегодно в Воспитательной дом поступало от трех до восьми тысяч детей. Для выкармливания младенцев администрация Воспитательного дома постоянно нанимала более девяти тысяч кормилиц. После девятимесячного периода ребенка отдавали в добропорядочное семейство, но при этом продолжали наблюдать за его содержанием, воспитанием и здоровьем вплоть до его женитьбы или замужества. Указом императора, финансирование Воспитательного дома производилось либо за счет дохода столичных театров, перечисляющих администрации 10 % своей прибыли от каждого спектакля, либо отчислений части денежных доходов от продажи игральных карт.
Прекрасный лазарет, открытый при Воспитательном доме, принимал неимущих рожениц. Приходящих туда рожать женщин не спрашивали, кто они, откуда прибыли, кто отец ребенка. Появившийся же на свет младенец становился воспитанником этого учреждения и приобретал статус свободного гражданина России. Всех приходящих беременных женщин принимали круглосуточно, отводили в родильный зал к опытным повивальным бабкам, коим строго воспрещалось расспрашивать рожениц, кто они и откуда. В случаях, если роженица не хотела, чтобы ее запомнили в лицо, то им дозволялось рожать в черных масках. Кроме повивальных бабок, в госпитале Воспитательного дома работало шесть дипломированных опытных лекарей-акушеров.