Денхам Харман, «отец свободнорадикальной теории» и первый сторонник митохондриальной теории старения, был выдающимся человеком. (К сожалению, он умер в ноябре 2014 года.) Он родился почти век назад, получил степень кандидата наук, затем заинтересовался причинами старения, получил второе высшее образование, стал доктором медицины в Стэнфорде, а потом всю оставшуюся жизнь проработал профессором медицины, пытаясь понять и объяснить старение человека. В 1970 году он помог основать Американскую ассоциацию антистарения (AGE). В 1985 году Харман основал Международную ассоциацию биомедицинской геронтологии (IABG). Работая с Денхамом в советах директоров AGE и IABG, я видел, как он мог часами прислушиваться к мыслям окружающих – даже менее знающих и мудрых – с бесконечной вежливостью и терпеливостью. Лишенный всякого высокомерия, Харман был заботливым, добрым, уважаемым и даже обожаемым в отрасли борьбы со старением.
Первое изменение – рост производства свободных радикалов. Молодые митохондрии производят меньше свободных радикалов и много энергии. В старых клетках, однако, на единицу произведенной энергии приходится больше свободных радикалов. А чем больше появляется свободных радикалов, тем больше и повреждений.
Второе изменение – улавливание. Большему количеству свободных радикалов удается «сбежать» из митохондрий в другие части клетки, в том числе в ядро. Это происходит, потому что липидные мембраны, из которых состоят стенки митохондрий, с возрастом становятся все «дырявее».
Третье изменение связано с уборкой. В молодых клетках уборщики свободных радикалов эффективно захватывают свободные радикалы. В старых клетках вырабатывается меньше уборщиков, так что свободных радикалов остается больше, и они наносят более значительный урон.
Четвертое изменение состоит в том, что старые клетки менее способны ремонтировать повреждения, нанесенные свободными радикалами, так что стареющие клетки не только получают больше повреждений от свободных радикалов – из-за повышенного их производства и проблем с улавливанием и уборкой, – но и медленнее ремонтируют эти повреждения. (В случае с ДНК замедляется скорость ремонта; в случае со всеми остальными молекулами замедляется скорость замены.)
Эти процессы создают замкнутый круг. Все четыре процесса – производство, улавливание, уборка и ремонт – взаимосвязаны, и в результате стареющие клетки начинают функционировать все хуже и хуже.
Считать этот лавинообразный процесс метаболических повреждений причиной старения, конечно, очень заманчиво, но на самом деле подобные выводы ничем не обоснованы. Свободнорадикальная теория, конечно, весьма элегантна, и с ней согласна широкая публика, но эта теория страдает от одной важной проблемы: она объясняет многое из того, что происходит при старении клетки, но не объясняет причины всех этих изменений. Почему эти четыре процесса – производство, улавливание, уборка и ремонт – меняются с возрастом? Из-за чего эта лавина вообще сходит с горы?
В некоторых клетках, например, человеческих гаметах (половых клетках), подобных изменений не наблюдается, несмотря на непрерывную линию наследования, уходящую на несколько миллиардов лет назад. Почему же свободным радикалам хватает нескольких лет, чтобы необратимо повредить одни клетки, а вот с половыми клетками или одноклеточными организмами они ничего не могут сделать в течение миллиардов лет?
Более того, уничтожение свободных радикалов (если такое в принципе возможно) стало бы катастрофой. Нам необходимы свободные радикалы, чтобы выжить: мы используем их для модулирования экспрессии генов и убийства микробов. Если мы уменьшим концентрацию свободных радикалов в здоровых клетках, то изменятся паттерны экспрессии генов, и клетка станет менее функциональной. Наша иммунная система использует свободные радикалы в высокой концентрации, чтобы атаковать «непрошеных гостей» организма, например, бактериальные инфекции. Свободные радикалы, возможно, и являются одной из движущих сил процесса старения, но вместе с тем они играют и нормальную, полезную роль в нашей физиологии.
Когда мы пытаемся замедлить старение, влияя на свободные радикалы, результаты получаются в лучшем случае неоднозначные. Есть немало хороших работ, которые говорят, что мы можем увеличить среднюю продолжительность жизни лабораторных животных, минимизируя повреждения клеток свободными радикалами, но нет никаких доказательств того, что с помощью манипуляций со свободными радикалами можно увеличить максимальную продолжительность жизни.