Перед Франциском, на яркой жизни которого словно вечным пятном отпечатался позор Павии, возникла необходимость срочно стабилизировать ситуацию на Западе и помешать своему сопернику достигнуть мирового могущества. Франциск воспрепятствовал началу крестового похода императора против турка и захвату Истамбула и Иерусалима. Оба двора, императорский и королевский, вынуждены были склониться к мирному решению вопросов. Карл V, уязвленный крушением своих надежд на крестовый поход и мировое господство, предложил королю уладить разногласия в поединке – выйти на турнирное поле и сразиться один на один, дабы Божьим судом решить, кто из них прав. Но прежде чем скрестить копья, каждый должен что-то поставить на кон: Бургундию, с одной стороны, а Миланское герцогство, с другой, отдать одному из сыновей короля. Франциск тут же предложил кандидатуру Генриха, герцога Орлеанского, которому эти владения были обещаны в брачном договоре. Карл V отказался, посчитав, что супружеские узы с Екатериной Медичи делают принца опасным противником. О Генрихе император не хотел и слышать.
Намечавшийся мирный договор провалился. Франциск выдворил из Франции имперского посла. Многочисленные военные кампании с плачевным исходом убедили Франциска в необходимости получить не только Миланское герцогство, но и Савойю и укрепиться в Альпах.
Вторжением в Савойю и Пьемонт началась вторая война Франциска I с Карлом V.
Противник войны Монморанси, ратующий за примирение с императором, попал в немилость. В фаворе оказался адмирал Шабо де Брион, ставленник королевской фаворитки Анны д’Этамп и близкий друг королевы Маргариты Наваррской. Он стал главным министром и предводителем армии. Для войны нужны были деньги, много денег, и король отдал распоряжение изъять треть церковных доходов, а также половину доходов епископов и архиепископов. Для Екатерины это были уроки политического реализма, еще более привлекательные и действенные, чем теории флорентийца Макиавелли. Ее восхищало во Франциске все! Она чувствовала в нем защитника, обдумывала каждое слово короля, пыталась понять ход его мыслей и поступков. Она высоко ценила его незаурядный ум, отмечая при этом желание Франциска казаться легкомысленным для того, чтобы скрыть свое истинное лицо макиавеллевского властителя. Он вынашивал проекты зачастую противоречивые, а иногда и авантюрные, например, попытку объединить интересы французских католиков, протестантов и турок. А почему бы и нет? В будущем это вполне может случиться.
В начале войны удача улыбалась Франциску. Но вскоре все изменилось: католики не могли простить королю союзничества с неверными. Папа Павел III и английский король Генрих VIII предпочитали не вмешиваться и наблюдали за происходящим с недоброжелательностью. Император торжествовал: общественное мнение христианского мира целиком и полностью было на его стороне. Адмирал Шабо де Брион мог захватить Милан, но проявил нерешительность, и время ушло.
Франция подверглась ужасному нашествию – пятидесятитысячная императорская армия перешла через Альпы и захватила Прованс.
Карл V уже чувствовал себя победителем, громко заявляя, что на месте французского короля он бы сразу вышел сдаваться со сложенными руками и веревкой на шее.
Франции грозила опасность. Теперь главная цель заключалась в защите королевства от имперской агрессии. Поскольку адмирал де Брион не сумел остановить врага, он впал в немилость.