Однако в то же время он четко понимал их принципиальную ограниченность, а также серьезные дифференциально-диагностические трудности, связанные с эмпирическим, клиническим, описательно-феноменологическим характером своей классификации, с субъективизмом психиатров при диагностике и интерпретации психических феноменов, с расплывчатостью диагностических критериев, и с недоступностью лабораторных методов диагностики психических заболеваний. Поэтому он вполне допускал и даже неоднократно подчеркивал, что все его классификации психических заболеваний носят сугубо предварительный, эмпирический характер и что они неизбежно будут пересмотрены в ходе дальнейшего развития науки, по мере появления новых методов исследования строения и функций головного мозга и связи их нарушений с развитием психических заболеваний.
В то же время Э. Крепелин верил, что выделенные им на клинико-психопатологических и экспериментально-психологических основаниях «естественные виды болезней», такие как деменция прекокс и МДП, имеют разную нейробиологическую основу. То есть, используя его термины, Крепелин верил, что в их основе лежат разные «естественные сущности болезней», что его классификация психических заболеваний, хотя и носит сугубо эмпирический, клинико-психопатологический характер, на каком-то очень грубом, поверхностном уровне все-таки отражает объективно существующие, но пока неизвестные нейробиологические различия психических заболеваний, проявляющиеся именно в различии их клиники и течения. Поэтому он считал, что даже после того, как психиатры будущего придут к новой, «естественнонаучной» системе классификации психических заболеваний, основанной на выявлении их «естественных сущностей» (то есть нейробиологических основ) и на разработке методов их лабораторной прижизненной диагностики, основы его классификации, например, разделение деменции прекокс и МДП на две категории, не претерпят существенных изменений, ибо, несмотря на эмпирический характер такого разделения, оно отражает их нейробиологические различия.
Как мы сегодня знаем, Э. Крепелин оказался прав. Введенное им разделение аффективных расстройств и расстройства шизофренического спектра сохранилось в современных классификациях МКБ-10 и DSM-5, были также найдены объективные нейробиологические и генетические различия между этими двумя большими и гетерогенными группами психических заболеваний. Однако в некоторых аспектах нейробиология и генетика аффективных расстройств и расстройства шизофренического спектра все-таки перекрываются (что и обусловливает возможность существования таких промежуточных форм, как ШАР, которые Э. Крепелин не признавал).
А до того, как будет разработана такая новая «естественнонаучная морфология психических заболеваний», опирающаяся на нейробиологические различия, Э. Крепелин полагал необходимым и практически полезным опираться на созданную им «естественную классификацию психических заболеваний», основанную на различии клинической симптоматики, феноменологии, течения и прогноза и на данных экспериментальной психологии и позволившую ему выделить «естественные виды болезней». В то же время он понимал, какие дифференциально-диагностические трудности при этом возникают и сколь велик при этом риск субъективизма. Так, в частности, в самом часто цитируемом разделе эссе «Проявления безумия» Э. Крепелин обратился к проблеме того, насколько трудной для клинициста может быть дифференциальная диагностика между деменцией прекокс и МДП, особенно если рассматривать только текущую симптоматику психических заболеваний в отрыве от характера течения психических заболеваний в динамике. В этом эссе он также показал, что проблему следует рассматривать в более общем контексте – в контексте введенной им основополагающей типологии уровней (говоря сегодняшним языком – регистров) психических процессов и психических нарушений.