В это время в Европе вспыхнула пандемия легочной чумы, так называемая «черная смерть». Объяснялось это явление тем редким случаем, когда в результате многочисленных мутаций возникают новые формы болезней, от которых человечество еще не имеет иммунитета. Этой новой формой болезни стал вирус легочной чумы. В активной фазе заболевание сопровождалось характерным кровохарканьем. Эта болезнь при том уровне медицины в считанные дни сводила человека в могилу.
Пандемия возникла в Китае, откуда через торговцев попала в Европу. В 1346 году чума опустошила города Прикаспия, Причерноморья, а также владения Золотой Орды. В 1348 году в Западной Европе от чумы умерла треть населения. В 1349—1350 годах чума вспыхнула в Скандинавских государствах, откуда проникла в Пруссию. Эпидемия чумы сорвала новый крестовый поход на Литву.
На Русь чума проникла в 1352—1353 годах. Многолюдность и засоренность городов благоприятствовали ее распространению. Летописцы свидетельствуют, что в результате чумы целиком, до последнего человека вымер город Глухов в Черниговской земле. В Костроме, Нижнем Новгороде и Переславле-Залесском ежедневно умирало от пятидесяти до ста человек при общей численности населения в две-три тысячи жителей.
В 1353 году жертвой чумы стал великий князь московский Семен Гордый. Его участь разделили два его сына, а также младший брат Андрей. В том же году скончались митрополит Феагност и новгородский епископ Василий.
Население Руси, не успевшее достичь количества, которое существовало до татарских погромов, вновь резко сократилось. Наибольшие потери от эпидемии чумы понесло городское население. В Великом княжестве Литовском, где крупных городов было еще мало, результаты эпидемии почувствовались гораздо слабее, нежели в соседних государствах.
После того, как эпидемия чумы угасла, военные конфликты возобновились с тех же самых позиций, на каких их застигла эта беда. В августе 1353 года Ольгерд с Кейстутом и его сыном Патиргом совершили рейд в Пруссию в ответ на опустошение крестоносцами Жемойтии. Обмен набегами возобновился, однако со стороны Тевтонского ордена он осуществлялся более вяло. Это объяснялось тем, что приток новых рыцарей и колонистов в Пруссию из опустошенной Европы очень ослабел.
В это время скончался правитель Свислоческого княжества Семен, не оставив наследников. Свислоческие земли были присоединены непосредственно к великокняжеским владениям и поделены между Вильнюсом и Тракаем поровну. Еще в 1345 году Кейстут и Ольгерд согласились делить пополам каждое новое приобретение Великого княжества Литовского.
В результате этого раздела Свислоческое княжество исчезло как самостоятельная единица. Оно было превращено в совокупность нескольких волостей, доход от которых шел непосредственно в Вильнюс и Тракай. Это двойное подчинение Любашенской, Свислоческой и Бобруйской волостей вдоль рек Свислочь и Березина сохранялось еще в первой половине XVI века.
После раздела Свислоческого княжества Ольгерд задумал начать экспансию на ту часть древнерусских земель, которые находились под властью Великого княжества Владимирского и Золотой Орды. Объяснялось это тем, что активного политика Семена Гордого сменил на московском престоле князь Иван Иванович, получивший прозвище Красный.
Хотя Иван Красный добился в ханской ставке ярлыка на княжение в Великом княжестве Владимирском, однако в дальнейшем он старался не столько присоединить к своей вотчине новые земли, сколько сохранить и защитить приобретения предшественников.
Другой враг Великого княжества Литовского — Золотая Орда от бывшей монолитности уже вступила в ту фазу децентрализации, при которой русские земли уже отделялись. Уже хан Джанибек столкнулся с сепаратизмом местной знати, которая из экономических соображений была заинтересована не в «дальнем», а в «ближнем» правителе.
В 1356 году Джанибека сменил на ханском троне его сын Бердибек. В его правление наместники отдаленных улусов, например, могущественный правитель Хорезма Тимур-Кутлуг, фактически превратились в самостоятельных политиков, которые обзавелись пышными титулами и начали открыто игнорировать распоряжения из Сарай-Берке. Сепаратистские тенденции в Золотой Орде, как в свое время и на Руси, имели поддержку в среде ханских родственников.
С целью воспрепятствовать своеволию родственников, которые угрожали единству империи, Бердибек приказал перебить всю свою ближайшую родню. Был убит даже восьмимесячный брат Бердибека. Спустя три года и сам Бердибек был убит. Отсутствие законного наследника трона привело Золотую Орду к политической анархии. Распад монгольской империи на полусамостоятельные улусы ускорился.