Такой подход ведет к возникновению серьезных проблем, первая из которых этическая. Совершенно очевидно, что нельзя подвергать пациентов исследованиям, во время которых половине из них дается плацебо, тогда как на текущий момент есть доступный препарат, доказавший свою эффективность, поскольку в этом случае вы сознательно обрекаете половину ваших больных на страдания. Помните, что ваши подопытные не здоровые добровольцы, предоставившие свой организм для экспериментов в обмен на денежное вознаграждение. Вы имеете дело с настоящими пациентами, которые подчас серьезно больны и рассчитывают на избавление от мучений, подвергая себя некоторым неудобствам (при этом надеясь, что эти неудобства не перерастут во что-то более серьезное), и все для того, чтобы врачи расширили свои знания, необходимые для лечения других людей в будущем.
Более того, если пациенты участвуют в эксперименте, при котором используется плацебо вместо доступного на данный момент эффективного препарата, они страдают вдвойне. Есть очень большая вероятность, что авторы исследований, в которых они участвуют, не пытаются ответить на вопрос, имеющий смысл с точки зрения клинической практики и относящийся к врачебному делу как таковому. Ведь и доктора, и пациенты не просто хотят узнать, лучше ли новое средство, чем вообще ничего, если только речь не идет о какой-нибудь самой абстрактной и отвлеченной дисциплине. Мы заинтересованы в получении ответа на другой вопрос: лучше ли это лекарство того, что уже имеется на рынке на данный момент, а когда препарат сертифицирован, мы ожидаем, по крайней мере, увидеть результаты исследований, которые отвечают на поставленный вопрос.
Но совсем не то пациенты получают в действительности. В работе от 2011 г. были изучены данные, подтверждающие эффективность каждого из 197 новых лекарств, сертифицированных Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ между 2000 и 2010 гг., которые были предоставлены на момент согласования выпускаэтих препаратов на рынок.15 Только 70 % всех средств имели информацию, подтверждающую, что эти лекарства более эффективны по сравнению с другими (и это если не учитывать препараты для лечениясостояний, от которых на тот момент не было никаких лекарств). По целой трети препаратов отсутствовали данные сравнения с лучшими имеющимися на тот момент лекарствами, а ведь это единственный вопрос, который интересует пациентов.
Как видим, Хельсинкская декларация очень щепетильна в отношении защиты пациентов от ненужной опасности, которой они могут подвергнуться при проведении исследований. Серьезное ограничение на бесконтрольное использование плацебо было введено после поправки от 2000 г., где говорится, что:
…использование препаратов-плацебо приемлемо только при наличии веских оснований и обосновано исчерпывающими научными методическими причинами, такой препарат (плацебо) нужен для определения эффективности или безопасности вмешательства, а пациенты, получающие такие вещества,<…>не должны подвергаться риску получить серьезный или необратимый вред. Должны быть предприняты все меры предосторожности во избежание злоупотребления данным разрешением на использование плацебо.
Читателю будет интересно узнать, что принятие этой поправки обозначило начало процесса, благодаря которому Управление по контролю за качеством пищевых продуктови лекарственных веществ открестилось от Хельсинкской декларации, отказавшись принять ее за основной документ, на который следует опираться при сертификации лекарств в особенности, если речь идет об исследованиях, проводимых за пределами США (как уже описывалось ранее в книге).16
Та же самая вопиющая проблема неравноценного сравнения препаратов существует и в Европейском союзе.17 При рассмотрении вопроса о выдаче лицензии на препарат для его выпуска на рынок ЕМА не требует от фармацевтических компаний доказательств того, что это лекарство является лучше, чем имеющееся на текущий момент средство, даже если оно используется повсеместно. Нужно всего лишь показать, что этот препарат лучше, чем отсутствие всякого лекарства. Исследование от 2007 г. показало, что только в половине случаев препараты, на которые были выданы сертификаты между 1999 и 2005 гг., сравнивались с другими лекарствами на момент выпуска их на рынок (со стыдом следует отметить, что были опубликованы и находятся в открытом доступе для врачей и пациентов результаты только одной трети таких исследований).18
Многие исследователи высказываются за интенсивное освещение проблемы подхода к лицензированию лекарств, которое проводится под девизом «Лучше, чем что-то», и призывают доводить ее суть до общественности как можно активнее.
В идеале в инструкции, которую пациенты получают в коробке с лекарством, должна стоять соответствующая отметка. Ведь выпуск инструкции к медикаментам — это единственный этап лицензирования лекарства и работы с компаниями, который государственные госорганы полностью контролируют. В одной из недавних статей была предложенапростая формулировка: «Несмотря на то что было отмечено, что препарат снижает кровяное давление более эффективно, чем плацебо, не было предоставлено доказательств его большей эффективности по сравнению с другими лекарствами той же самой группы».19 Предложение было проигнорировано.Косвенные или суррогатные эффекты
Контроль использования плацебо — не единственная проблема, возникающая при исследованиях, которые проводятся с целью получения маркетингового сертификата. Часто лекарства лицензируются, несмотря на то что исследования не подтвердили их прямого выраженного эффекта, направленного, к примеру, на купирование сердечного приступа или предотвращение смерти. Вместо этого выдается сертификат в связи с проявленными положительными косвенными или суррогатными эффектами, такими как улучшение биохимии крови, показатели которой очень слабо или лишь теоретически связаны с реальными страданиями и смертью, а именно их пациенты и хотят избежать.
Лучше всего прояснить ситуацию на примере. Статины — лекарства, которые снижают уровень холестерина, однако их принимают не для того, чтобы снизить этот показатель, отображающийся в данных анализа крови: эти препараты принимают, чтобы снизить риск сердечного приступа или смерти. Именно предотвращение сердечного приступа и снижение вероятности наступления смерти являются показаниями к назначению препарата, а снижение уровня холестерина — всего лишь косвенный эффект, возникающий в процессе действия лекарства, то есть нечто, что, как мы надеемся, сопровождает прямой эффект препарата. При этом между суррогатными и прямыми эффектами может не быть ярко выраженной связи, либо она может отсутствовать вовсе.
Часто есть обоснованная причина использовать косвенный эффект лекарства как показатель, подтверждающий наличие прямого действия лекарства, по крайней мере, применительно для некоторых данных. Люди умирают долго, и это одна из основных проблем при проведении исследований, прошу прощения за такую крамольную мысль. Поэтому если вы хотите получить ответ быстро, вы не можете ждать, сидя у постели пациента, пока у него случится приступ или наступит смерть. В таких обстоятельствах косвенный эффект от лекарства, проявляющийся в положительном влиянии на показатели биохимии крови, может считаться обоснованным для назначения такого препарата для предотвращения смерти в качестве временной меры. Однако вам все равно придется провести длительные исследования на определенном этапе, чтобы подтвердить вашу догадку о связи косвенного и прямого эффекта. К сожалению, компании, которые пока что являются крупнейшими спонсорами исследований лекарств, либо нацелены на получение прибыли в кратчайшие сроки, либо стремятся получить разрешение на допуск лекарства на рынок как можно скорее, либо хотят получить результаты до того, как срок действия принадлежащего им патента на лекарство закончится.