Это представляет собой большую проблему для пациентов, так как благоприятное действие лекарства на суррогатные точки клинической эффективности часто не говорит о наличии эффекта от препарата на конечные точки, то есть на саму болезнь. В действительности история медицины полна примеров, когда все оказывается совсем наоборот.
Пожалуй, самый показательный и известный случай произошел во время исследований лекарств против сердечной аритмии, во время которых было протестировано три препарата на предмет проверки возможности предотвращения внезапной смерти пациентов, находившихся в высокой группе риска, так как у них наблюдалось нарушение сердечного ритма.20 Лекарства предотвращали развитие аритмии, поэтому медики подумали, что они, должно быть, действенные. На препараты был выписан сертификат, и они были выпущены на рынок с предписанием назначать для снижения риска неожиданной смерти у пациентов, страдавших нарушением частоты сердечного ритма. И доктора не скупились выписывать их. Когда была проведена необходимая проверка с целью измерения количества смертей, исследователи почувствовали себя немного не в своей тарелке: препараты повышали риск смерти до такой неимоверной степени, что проверку было решено прекратить уже на начальной стадии. Оказывается, доктора щедро прописывали пациентам таблетки, которые убивали их. Было подсчитано, что от прописанных лекарств умерло более 100000 человек.
Даже если сами по себе препараты не повышают риск наступления смерти в значительной мере, иногда лекарства, которые облегчают симптомы, оказывая суррогатный эффект, просто никак не влияют на конечную точку клинической эффективности, в достижении которой заинтересован пациент, и поэтому не выполняют свое прямое назначение. Доксазозин — дорогой, качественный препарат для контроля кровяного давления. Он чрезвычайно эффективно снижает показатели по давлению в кабинете врача и действует почти так же хорошо, как и хлорталидон — простое, изобретенное много лет назад лекарство, используемое для снижения кровяного давления, срок действия патента на которое истек давным-давно. По прошествии некоторого времени была проведена проверка с целью сравнения прямых и суррогатных (сопутствующих), реально измеряемых эффектов этих двух препаратов, оказываемых на симптомы сердечной недостаточности. При исследовании использовались правительственные фонды, так как ни одна компания не имела финансовых интересов в проведении подобного рода изысканиях. Его пришлось прекратить на ранних стадиях, так как пациентам, принимавшим доксазозин, стало значительно хуже.21 Производитель доксазозина, компания Pfizer, запустила грандиозную маркетинговую кампанию, поэтому едва ли были заметны какие-либо изменения в частоте использования этого препарата.22 Я опишу эту рекламную кампанию далее.
Можно привести много примеров лекарств, эффективность которых подтверждалось лишь на основе суррогатных эффектов. Пациент, страдающий диабетом, больше всего беспокоится о сохранении своей жизни. Он думает о том, как предотвратить возникновение различных осложнений: диабетической стопы, проблем с работой почек и ухудшениемзрения и прочих сопутствующих недугов. Его беспокоит уровень сахара в крови и набор веса, так как это важные индикаторы того, что диабет находится под контролем. Однако все эти страхи ничто по сравнению с основным вопросом: какое из лекарств на самом деле снижает риск наступления смерти? Сегодня на рынке можно найти много новых лекарств разного рода от диабета. Рецепторные препараты класса глюкагоноподобный пептид-1, например, любят выписывать многие врачи. Если посмотреть на последний систематический обзор достоинств группы этих лекарств, опубликованный в декабре 2011 года (один из них просто оказался у меня под рукой — в нем могло бы быть указано любое количество препаратов), то можно увидеть, что эти препараты снижают уровень сахара в крови, кровяное давление, уровень холестерина, и все бы, казалось, хорошо,23 однако никто никогда не проверял, действительно ли они спасают людей от смерти, а ведь именно об этом думают больные, принимающие такие средства.
Все вышесказанное относится также и к побочным эффектам. «Депо-провера» (Depo-Provera) — сравнительно хороший контрацептив, однако есть опасения, что он повышает риск переломов. Исследования препарата были больше сконцентрированы вокруг определения плотности минерального состава кости, а не на оценке фактической возможности переломов.24 Когда фармацевтическая компания подает заявку на сертификацию лекарства для выпуска на рынок, госорганы, выдающие сертификат, часто разрешают фирмам предоставлять доказательства эффективности препаратов, базируясь только лишь на одной оценке суррогатных эффектов. Для ускоренной процедуры сертификации лекарств, считающихся первыми в новом классе препаратов либо использующихся для лечения недугов, для которых в настоящий момент нет никакого лечения, госорганы могут позволить фармацевтической компании ограничиться лишь оценкой суррогатных эффектов, пусть они и едва были подтверждены. Это означает, что были проведены лишь кратковременные исследования для выяснения, насколько хорошо лекарство влияет на снятие действительной причины болезни. В свете этого стоит помнить, что в приведенных выше примерах, где говорилось об искаженной информации, сбивающей пациентов с толку, речь шла о суррогатных эффектах, которые считаются «хорошо подтвержденными». Было бы неплохо, если бы выпуск лекарства на рынок был только началом истории, отмашкой, после которой разрешено начать осторожно прописывать лекарство, параллельно ведя более широкий мониторинг реальных полезных эффектов препарата. К сожалению, как вы скоро сами убедитесь, все обстоит совсем не так.Ускоренная сертификация
На сбор и оценку фактов, подтверждающих эффективность лекарств, во время исследования уходит много времени, но госорганам по контролю и сертификации медикаментовприходится лавировать между несколькими противодействующими силами. Работники здравоохранения, следящие за общественным здоровьем, часто склонны тщательно проверять, было ли предоставлено достаточное количество качественных материалов, подтверждающих эффективность нового продукта. Отчасти потому, что многие новые лекарства очень похожи по действию на те, что уже имеются в наличии, и лишены новизны, а также потому, что период предварительной сертификации — это время, когда требования, предъявляемые к проведению фармацевтическими компаниями обязательных исследований, чаще всего выполняются ими в полной мере.
Сами компании-производители лекарств тем временем хотят выпустить препарат на рынок как можно быстрее и затратить на это как можно меньше средств. Дело не только в желании поскорее начать получать прибыль, но и в страхе потерять какую-то ее часть. Ведь часы уже запущены, срок действия патента неуклонно начитает сокращаться еще до того, как начинается процесс сертификации. О преимуществах получения коммерческой выгоды сообщают в недвусмысленной форме правительству, которое подстегивает контролирующие органы, требуя побыстрее выдать сертификат, и часто для высшего руководства эффективность работы ведомства измеряется скоростью выпуска того или иного документа.
Последствия такого подхода, прямо скажем, вызывают беспокойство. Такое отношение наводит на мысль, что качество предоставленных данных, подтверждающих действенность препарата, — не единственный фактор, влияющий на выдачу сертификата. На протяжении десятилетий, например, оценка деятельности Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ измерялась тем, сколько препаратов было лицензировано организацией в каждом календарном году.25 Это привело к возникновению такого явления, которое получило название «эффект декабря», когда большая часть сертификатов выдавалась чиновниками соответствующих госорганов впопыхах в течение последних нескольких недель перед Рождеством. Если составить график выдачи сертификатов, выданных в декабре каждого года в течение30 лет (см. ниже, Карпентер, 2010 г.), можно увидеть масштаб, который приняло это явление, а также отследить период еще более лояльного отношения к фармацевтическим компаниям, наступивший во времена правления президента Рональда Рейгана (1981–1989 гг.) Если бы выдача сертификатов была сбалансирована на протяжении всего года, было бы видно, что каждый месяц выдается только по 8 % от числа всех лицензий. В конце 80-х пропорция их выдачи в декабре выросла более чем на половину, и трудно поверить, что нужные разрешения выдавались сразу после того, как оценка препаратов только-только заканчивалась.