На основе всего вышесказанного можно сделать вывод: ваше лекарство может буквально взорваться в организме каждого пятитысячного пациента. Их головы лопнут, их кишки вылетят наружу вследствие активации какого-нибудь механизма отторжения, который никто не мог предусмотреть. Но на тот момент, когда препарат лицензирован, после того как его приняли всего лишь 1000 человек, очень вероятно, что вам так и не придется стать свидетелем хотя бы одной из описанных выше ужасных смертей. После того как 50000 человек, настоящих пациентов из реального мира, примут ваше лекарство, можно ожидать, что вам станет известно всего о 10 пациентах, у которых лопнули головы и взорвались животы (так как в среднем препарат вызывает такую ужасную побочную реакцию у 1 из 5000 человек).
Теперь, если ваше лекарство вызывает очень редкий побочный эффект, такой как взрыв организма изнутри, вы должны только радоваться этому, потому что странные неблагоприятные явления привлекают внимание людей — ведь раньше ни с кем ничего подобного не случалось. Люди начнут говорить о взорвавшихся пациентах, о них будут писать статьи в научные журналы, возможно, даже начнут уведомлять об этом разные государственные ведомства, попросят патологоанатомов сделать вскрытие тел умерших, забьют тревогу, и люди начнут искать то, что заставило взрываться головы и животы больных. Это может случиться довольно быстро, возможно, уже вскоре после того как взорвется голова у первого пациента.
Впрочем, многие из побочных эффектов, вызываемые лекарствами, уже много раз наблюдались ранее. Если ваш препарат повышает вероятность возникновения сердечной недостаточности, ну так что из того? Вокруг и так уже много людей с этим недугом, поэтому, если врачи и заметят еще одного больного с характерными симптомами, они, вероятно, не обратят на этот случай внимания, особенно если лекарство дается пожилым людям, которые и так часто имеют проблемы с сердцем. Иногда может оказаться сложным обнаружить сигнал, свидетельствующий о повышенной сердечной недостаточности, даже в большой группе пациентов.
Это помогает нам понять принцип действия различных механизмов, которые используются для мониторинга побочных эффектов фармацевтическими компаниями, государственными ведомствами по контролю за распространением медикаментов и учеными. Они подразделяются на три группы:
1. Спонтанные отчеты о побочных эффектах от пациентов и врачей, присылаемые в госведомства.
2. Эпидемиологические исследования, в ходе которых изучались истории болезней больших групп пациентов.
3. Отчеты с данными от фармакологических компаний.
Спонтанные отчеты — самая простая система. В большинстве стран мира, когда доктор подозревает, что у пациента наблюдается какая-нибудь неблагоприятная реакция налекарство, он может уведомить об этом местный орган по надзору в области здравоохранения. В Великобритании это делается через систему желтых карточек. Эти карточки рассылаются бесплатно врачам, что делает систему простой в использовании. Пациенты же могут сообщать о подозреваемых ими неблагоприятных эффектах сами, зайдя на сайт yellowcard.mhra.gov.uk. (Прошу всех воспользоваться предоставленной возможностью.)
Эти спонтанные отчеты затем сортируются вручную по категориям и сводятся в одну гигантскую таблицу, где каждому лекарству, присутствующему на рынке, выделена одна строчка, а у каждого побочного эффекта, который только можно представить, есть колонка. Затем вы следите за тем, как часто сообщается о каждом побочном эффекте по каждому лекарству, и пытаетесь решить, является ли эта цифра выше той, которую вы умозрительно ожидали увидеть. Если вас интересует статистика, названия использованных инструментов, таких как «удельно отчетное соотношение» и «байесовские нейронные сети для воспроизведения уверенности», дадут вам ключ к пониманию того, как это делается. Если вас не интересует статистика, тогда вы ничего не теряете. По крайней мере, не больше, чем во всех остальных случаях.
Эта система хороша для обнаружения необычных побочных эффектов: лекарство, от которого взрывается голова и лопается живот, например, будет замечено очень быстро при помощи описанной выше таблицы. Системы, подобные этой, существуют также и в других странах, а большая часть полученных результатов стекается со всего мира в информационный центр ВОЗ и хранится в Уппсале (Швеция). Ученые или компании могут подать заявку на доступ к этим данным и с переменным успехом получить разрешение[6].
Однако этот подход имеет один серьезный недостаток: не все неблагоприятные эффекты фиксируют в отчетах. Рутинная оценка показывает, что в Великобритании только об одном случае из двадцати становится известно в MHRA (Агентство Великобритании по контролю за оборотом лекарств и медицинских товаров).38 И это происходит вовсе не из-за нерадивости докторов. Можно было бы сказать, что дела обстоят прекрасно, если бы суть проблемы заключалась в безалаберности медперсонала, потому что тогда мы бы знали, что у всех побочных эффектов, вызываемых всеми лекарствами, существует равная вероятность не попасть в отчет и не быть зафиксированными. Тогда можно было бы сравнить соотношение количества поданных отчетов о побочных эффектах друг с другом и с общим количеством лекарств.
К сожалению, о различных побочных эффектах от различных лекарств сообщается с различной частотой. Врач с гораздо большей долей вероятности заподозрит в симптоме побочный эффект, если пациент принимает препарат, недавно появившийся на рынке, поэтому о таких случаях будет сообщаться чаще, чем о неблагоприятных воздействиях, вызываемых давно используемыми лекарствами. Также, если у пациента проявляется побочный эффект, который уже давно известен и связан медициной с принимаемым им лекарством, врач в гораздо меньшей степени будет заниматься составлением отчета, чтобы сообщить о нем, так как это вовсе не новый сигнал, призывающий к соблюдению осторожности, а всего лишь еще один случай хорошо известного и неинтересного явления. А если в обществе медработников распространяются байки и ходят слухи о проблемах с лекарством, врачи будут более склонны к спонтанному сообщению о неблагоприятных эффектах не из-за желания подлить масла в огонь, а просто потому, что, скорее всего, будут лучше помнить, что прописывали пациенту не вызывающее доверия лекарство, когда он придет на прием снова, жалуясь на какой-нибудь необычный симптом.
Также подозрение врача, является ли данный симптом побочным эффектом, будет гораздо меньше, если синдром достаточно распространен. Например, у людей очень часто болят голова и суставы, или у кого-то вдруг в какой-то момент жизни находят раковую опухоль, поэтому лечащемуврачу может просто не прийти в голову, что жалобы пациента вообще могут иметь хоть какое-то отношение к прописанному лекарству. В любом случае, эти побочные эффекты будет сложно заметить на фоне высокого числа жалоб больных, страдающих от традиционных симптомов, и в особенности это относится к тем случаям, когда после начала терапии с использованием нового лекарства проходит достаточно много времени.
Вести учет всех этих проблем чрезвычайно трудно. Так система спонтанных отчетов может оказаться полезной, если неблагоприятные события случаются очень редко без участия лекарств, либо возникают внезапно, либо же относятся к тому типу, который обычно связывают с неблагоприятными побочными эффектами от лекарств (скажем, сыпь или резкое снижение количества лейкоцитов). Но в целом, хотя эти системы важны и благодаря им в госведомства поступает много обоснованных тревожных сигналов, они используются только для выявления подозрений на побочные эффекты.39 Затем информация проверяется в виде данных, представленных в более робастной форме.