Чтобы увидеть, как все происходит на самом деле, мы можем проследить за группой пациентов с каким-то конкретным заболеванием. В 2011 году несколько исследователей изФинляндии собрали всех пациентов, у которых когда-либо был перелом бедра, и проверили, пройдут ли они по критериям, предъявляемым к кандидатам на участие в исследовании по проверке бисфосфонатов — широко распространенного средства для предотвращения переломов.8 Заявки подали 7411 пациентов, но 2134 были исключены сразу же, так как они были мужчинами, а исследование проводилось на женщинах. Есть ли какая-то разница в реакции налекарства среди мужчин и женщин? Иногда есть. Из оставшихся 5277 пациентов 3596 были исключены, потому что не подходили по возрасту: он должен был быть между 65 и 75 годами. Наконец, 609 пациентов забраковали, так как у них не было остеопороза. Осталось только 1072 человека. Таким образом, результаты исследования лекарств для профилактики переломов могут строго применяться только к одному из семи пациентов с переломом в анамнезе. Они, конечно, могут подействовать и на тех, которых не допустили к проверке, однако такое допущение будет умозрительным. Даже если лекарства и окажутся эффективными для больных из этой «исключенной» группы пациентов, у разных людей сила эффекта проявится поразному.
Дело не только в том, что стало затруднительно измерить эффективность лекарств. Проблема гораздо шире: по вышеуказанным причинам искажаются наши оценки соотношения цены и качества (в эпоху растущих затрат в сфере медицинских услуг нам нужно также побеспокоиться и о финансовой составляющей при покупке медикаментов). Вот вам один пример, касающийся одного из новых обезболивающих средств под названием коксиб. Препарат попал на рынок благодаря тому, что вызывает меньше кровотечений желудочно-кишечного тракта по сравнению со старыми дешевыми обезболивающими, как, например, недорогой ибупрофен.
Коксиб, видимо, на самом деле, снижает риск возникновения кровотечений в желудочно-кишечном тракте, что хорошо, так как такие кровотечения могут быть достаточно опасными. На самом деле препарат сокращал такой риск примерно вдвое, как показали результаты исследований. Они проводились, конечно же, на идеальных пациентах, у которых наблюдалась повышенная предрасположенность к возникновению кровотечения в желудке или кишечнике. Для людей, проводивших исследование, такой выбор был вполне обоснован: если вы хотите показать, что лекарство сокращает риск возникновения кровотечений, будет гораздо легче и дешевле продемонстрировать это на группе больных, у которых кровотечения случаются довольно часто. В противном случае действие лекарства будет проявляться редко, поэтому к исследованию понадобится привлечь очень большое количество пациентов.
Но появляется интересная проблема, если использовать цифры, отражающие снижение частоты возникновения кровотечений у ненормально идеальных пациентов, для подсчета стоимости предотвращения кровотечения у больных в реальном мире. NICE подсчитала, что такие затраты будут равняться 20000 долларов на каждый случай предотвращения кровотечения, однако верный ответ, скорее всего, 100000 долларов.9 Можно легко понять, где NICE сделала ошибку, выполняя математические вычисления на нескольких простых приблизительных округленных числах, хотя они выглядят почти в точности как настоящие, что очень удобно. Мы должны считать в долларах, потому что анализ, вскрывающий эту проблему, был опубликован в американском научном журнале.
У пациентов из исследования был высокий риск возникновения кровотечений. В течение года у 50 человек из 1000 наблюдалось по одному случаю. Эта частота была снижена до25 из 1000, если пациенты принимали коксиб, так как этот препарат снижает вероятность появления кровотечения в два раза. Коксиб обходится каждому пациенту в 500 долларов в год. Поэтому потратив $500000 на 1000 пациентов, вы получаете на 25 кровотечений меньше, а $500000?25 означает, что предотвращенные случаи обходятся вам в $20000 каждый.
Но если посмотреть на обычных пациентов, принимающих коксиб, имена которых есть в базе данных врачей общего профиля, то можно увидеть, что у них риск возникновения кровотечений гораздо ниже. В течение года они случаются у 10 человек из 1000. Эта цифра снижается до 5, если они принимают коксиб, так как препарат снижает вероятность кровотечения вдвое. Так что вы платите $500000 за 1000 пациентов, чтобы те принимали коксиб в течение года, однако при этом получаете на 5 кровотечений меньше, и значит $500000?5. Получается, предотвращенные случаи кровотечений обходятся вам в $100000 каждое. Это гораздо больше, чем $20000.
Проблема нерепрезентативности пациентов, принимавших участие в исследованиях, называется проблемой внешней валидности или генерализуемости (обобщаемости). Она может сделать результаты исследования полностью бесполезными для обычных, среднестатистических больных, хотя такая практика абсолютно обычна при проведении научных изысканий, которые выполняются при урезанном бюджете, в сжатые сроки, с целью получения быстрых результатов и при участии людей, которых не волнует то, что эти результаты не будут иметь ничего общего с реальным миром клинической практики. Вроде бы попахивает скандалом, но не громким, а тихим и незаметным. О нем не напишут статью с броским заголовком, так как в истории нет конкретного лекарства-убийцы. Просто изо дня в день происходит медленное и ненужное загрязнение почти всей базы данных в медицине нерепрезентативной информацией.Сравнивайте ваше лекарство с чем-нибудь никчемным
Испытываемые лекарства часто сравниваются с каким-нибудь не очень качественным препаратом. Мы уже видели, как компании предпочитают сравнивать свои лекарства с таблетками плацебо — пилюлей с сахаром, которая не содержит никакого действующего вещества, поэтому при таких исследованиях планка для прохождения устанавливается очень низко. Также распространено явление, когда во время исследований новый препарат сопоставляется с его заведомо неэффективным аналогом или же с качественнымпрепаратом, который специально дают испытуемым в нелепо мизерных дозах либо наоборот — в несуразно больших.
Ваше лекарство точно предстанет в выгодном свете, если сравнивать его с каким-нибудь не очень действенным препаратом. Идея может показаться абсурдной и даже жестокой, поэтому мы довольны тем, что исследователь Дэниэл Сейфер собрал большую коллекцию исследований, организаторы которых прибегали к использованию низких доз, специально для демонстрации этого явления.10 В одном исследовании пароксетин сравнивался с амитриптилином. Пароксетин — один из новейших антидепрессантов, который почти не вызывает побочных эффектов, таких как сонливость. Амитриптилин — очень старый препарат, известный тем, что от него клонит в сон, поэтому в обычной клинической практике врачи часто советуют пациентам принимать его на ночь, потому что сонливость не сильно беспокоит, если пациент уже спит. Но в этом исследовании амитриптилин давался дважды днем, утром и на ночь. У пациентов большую часть дня отмечалась сонливость от лекарства, поэтому пароксетин на таком фоне выглядел лучше.
Как один из вариантов, в некоторых исследованиях дорогой новый препарат сравнивается со старым, который дают в необычно больших дозах, и поэтому он вызывает более тяжелые побочные эффекты. Этот прием можно проиллюстрировать на примере широкого спектра антипсихотических средств. К нему прибегало не одно поколение исследователей при проведении сравнения двух препаратов.
Шизофрения подобна раку. Это болезнь, от которой нет идеального лекарства, поэтому польза от приема медикаментов часто должна сопоставляться с вредом от побочных эффектов. У каждого страдающего шизофренией разные цели. Некоторые предпочитают жить в постоянной опасности наступления рецидива, потому что любой ценой хотят избежать неприятных ощущений от побочного действия лекарств. Другие полагают, что рецидивы представляют угрозу для их жизни и могут стоить им дома, друзей, работы, поэтому согласны терпеть в обмен на улучшение в самочувствии.