После гибели конюшего Челяднина князь Владимир был отослан с полками в Нижний Новгород. Опричники задались целью доказать, будто опальный князь замыслил отравить царя и всю его семью. Они арестовали дворцового повара, ездившего в Нижний Новгород за белорыбицей для царского стола, и обвинили его в преступном сговоре с братом царя. При поваре «найден» был порошок, объявленный ядом, и крупная сумма денег, якобы переданная ему Владимиром Андреевичем. Уже после расправы со Старицкими власти официально заявили о том, что Владимир с матерью хотели «испортить» государя и государевых детей. Инсценированное опричниками покушение на жизнь царя послужило предлогом для неслыханно жестоких гонений и погромов.
Грозный считал тетку душой всех интриг, направленных против него. Неудивительно, что он первым делом распорядился забрать Ефросинию Старицкую из Горицкого монастыря. Многолетняя семейная ссора разрешилась кровавым финалом. По-видимому, из-за отсутствия доказательств причастности Ефросинии к новгородскому «заговору» Иван IV велел отравить опальную угарным газом, в то время как ее везли на речных стругах по Шексне в слободу.
Князь Владимир в те же самые дни получил приказ покинуть Нижний Новгород и прибыть в слободу. На последней ямской станции перед слободой лагерь Владимира Андреевича был внезапно окружен опричными войсками. В шатер к удельному князю явились опричные судьи Малюта Скуратов и Василий Грязной и объявили, что царь считает его не братом, но врагом. После короткого разбирательства Владимир Андреевич и его семья были осуждены на смерть. Из родственного лицемерия царь не пожелал прибегнуть к услугам палача и принудил брата к самоубийству. Безвольный Владимир, запуганный и сломленный морально, выпил кубок с отравленным вином. Вторым браком Владимир был женат на двоюродной сестре беглого боярина Курбского. Мстительный царь велел отравить ее вместе с девятилетней дочерью. Царь, однако, пощадил старших детей князя Владимира " наследника княжича Василия и двух дочерей от первого брака. Спустя некоторое время он вернул племяннику отцовский удел.
Записи синодика опальных помогают воссоздать картину гибели Старицких во всех подробностях. Синодик показывает, что главные свидетели обвинения, повар Молява с сыновьями и рыболовы, якобы участвовавшие в нижегородском заговоре, были убиты до окончания суда над удельным князем. Источники, таким образом, опровергают версию опричников Таубе и Крузе, будто свидетели с самого начала вошли в тайный сговор с опричными судьями и их лишь для вида брали к пытке. Вместе со свидетелями обвинения палачи казнили новгородского подьячего А.Свиязева, показания которого положили начало более широкому расследованию новгородской измены. Как видно из дела, хранившегося в царском архиве, Свиязева погубил донос из земщины. Донос был доставлен в опричнину земским дьяком В. Степановым, который пережил Свиязева всего на полгода.
Учиненный после казни Старицких разгром Новгорода ошеломил современников. Мало кто знал правду о причинах трагедии: с самого начала новгородское дело окружено было глубокой тайной. Опричная дума приняла решение о походе на Новгород в декабре 1569 г. Царь созвал в Александровской слободе все опричное воинство и объявил ему весть о «великой измене» новгородцев. Не мешкая, войска двинулись к Новгороду. 8 января 1570 г. царь прибыл в древний город. На Волховском мосту его встречало духовенство с крестами и иконами. Но торжество было испорчено в первые же минуты. Царь назвал местного архиепископа Пимена изменником и отказался принять от него благословение. Будучи человеком благочестивым, царь не пожелал пропустить службу. Церковники должны были служить обедню, невзирая на общее замешательство. После службы Пимен повел гостей в палаты «хлеба ясти». Коротким оказался этот невеселый пир. Возопив гласом великим «с яростью», царь велел страже схватить хозяина и разорить его подворье. Опричники ограбили Софийский собор, забрали драгоценную церковную утварь и иконы, выломали древние «Корсунские врата». Грабя Софийский дом, Иван IV как бы завершил вековую борьбу с новгородским православием, которую начали московские иерархи после завоевания Новгорода. Новгородская епархия была древнейшей на Руси. Предания о корсунских древностях, отметил А.Поппе, должны были подкрепить претензии новгородских владык на особое место в русской церковной иерархии. Князь Владимир Киевский крестился в Корсуни. Там началась «Святая Русь». Согласно новгородскому преданию, первый епископ прибыл в Новгород из Корсуня и оттуда же была привезена одна из самых знаменитых софийских реликвий " «Корсунские врата». (В действительности врата были изготовлены в Магдебурге в 1153 г. и привезены в Новгород из Западной Европы). Отбирая у Софийского дома «Корсунские врата» и некоторые старинные иконы, царь стремился искоренить доказательства древности и самобытности местной церкви.
После разграбления главного храма опричники арестовали слуг архиепископа и многих должностных лиц Новгорода и увезли их в царский лагерь на Городище.
Последующие расправы подробно описаны неизвестным новгородцем, автором «Повести о погибели Новгорода», сохранившейся в составе новгородской летописи. Немецкий источник о разгроме Новгорода, составленный на основании показаний очевидцев и опубликованный уже в 1572 г. во Франкфурте-на-Майне, рисует картину опричных деяний, в деталях совпадающую с летописной. Опричные судьи вели дознание с помощью жесточайших пыток. Согласно новгородскому источнику, опальных жгли на огне «некоею составною мукою огненною». Немецкий источник добавляет, что новгородцев «подвешивали за руки и поджигали у них на челе пламя». Оба источника утверждают, что замученных привязывали к саням длинной веревкой, волокли через весь город к Волхову и спускали под лед. Избивали не только подозреваемых в измене, но и членов их семей. Связанных женщин и детей бросали в воду и заталкивали под лед палками.