Молитвы Филиппа и монахини были услышаны. Через несколько дней после написания письма он узнал, что благополучно прибыли галеоны, «в которых в данном случае была острая необходимость; поскольку займы для пограничных крепостей, а также для Италии и Фландрии были отложены, и кредиторы не стали бы вести дела без этой гарантии...»
Полный надежд, Филипп IV 6 февраля 1644 года снова отправился в Арагон, перед этим вручив золотой ключ камергера Диего Веласкесу, «который, как говорят, в настоящее время является величайшим художником Испании» (по свидетельству современника).
Пока Филипп был занят в Арагоне подготовкой к предстоящей кампании, в марте 1644 года до него дошла приятная весть о беременности его жены, но вскоре его радость была омрачена известием о её выкидыше и болезни. Сплетники говорили, что в сопровождении только маркиза Айтона он тайно на несколько дней примчался в Мадрид, чтобы повидаться с ней. Тогда же был издан строгий указ, вероятно, подсказанный Филиппу матерью Марией, в отношении комедий, которые в свои более счастливые дни король и королева так любили. Было приказано представлять не вымышленные сюжеты, а только сцены из Священного Писания или истории. Никто из актёров не должен был одеваться в золотую ткань, и ни одной незамужней женщине или вдове не разрешалось появляться на сцене, актрисами могли быть только замужние женщины, в то время как кавалерам не разрешалось посещать их более двух раз. Новые пьесы разрешалось ставить не чаще одного раза в неделю, причём постановки в частных домах были запрещены, в то время как в трупы должны были принимать только актёров, известных своей порядочностью и хорошим поведением.
Потеряв ребёнка в апреле 1644 года, Изабелла сразу же вернулась к государственным делам. В частности, она продолжила контролировать снабжение королевских войск до сентября, когда её состояние резко ухудшилось.
Летом Филипп был снова со своей армией, постепенно вытесняя французов и стараясь вести образцовую жизнь, хотя знать и простолюдины начинали ворчать, что дон Луис де Аро был почти таким же могущественным министром, каким был его дядя (через год он отобрал титул графа Оливареса у Энрике Фелипе де Гусмана).
Король всё еще радовался взятию важного города Лериды в середине августа 1644 года и освобождению Таррагоны в сентябре, когда до него дошли новости об ухудшении здоровья его жены. Всего за несколько недель до того Изабелла отправилась вместе с Бальтазаром Карлосом в монастырь Дескальсас Реалес, чтобы навестить герцогиню Мантуанскую. Когда королева вошла в её покои, то увидела, что подушки, разложенные под балдахином для неё, были из чёрного бархата. Она подумала, что чёрный цвет - к несчастью, поскольку король был в опасности, но не придумала предлог, чтобы не садиться.
К королю были отправлены гонцы, в то время как врачи, по своему обыкновению, пустили пациентке кровь, пока не распознали у неё симптомы дифтерии. Во дворец были доставлены мощи святого Исидора Земледельца и изображение Богоматери Аточской, хотя умирающая протестовала, говоря, что она недостойна того, чтобы эти святыни подносили к её постели. Но воспаление горла у неё усилилось, несмотря на дары Церкви и молитвы Бальтазара Карлоса, который был очень привязан к матери. В Мадриде не было ни одной церкви, ни одного монастыря, которые не приняли бы участия в религиозной процессии и горячо не молились бы вместе с мирянами, чтобы Бог сохранил жизнь королеве.
5 октября Изабелла попыталась составить новое завещание, но была слишком слаба, чтобы подписать его, и оставила только устные инструкции при свидетелях, чтобы король был проинформирован о её пожеланиях. В полдень того же дня она послала за лилией, одной из драгоценностей короны, в которой был фрагмент истинного Креста. После того, как королева приложилась к святыне, к ней привели двух её детей, Бальтазара Карлоса и Марию Терезию, но она не позволяла им приближаться к себе из боязни заразить их, хотя горячо благословила их на расстоянии.
-В Испании много королев, - вздохнула она при том, - но принцы и принцессы встречаются редко.
На следующий день, 6 сентября 1644 года, в четверть пятого пополудни, бесстрашная и преданная Изабелла Бурбон испустила дух в возрасте сорока одного года. Тело королевы, переодетой монахиней-францисканкой, было перенесено в монастырь Дескальсас Реалес, где она так часто молилась, и оттуда вскоре после этого его снова перенесли во дворец в огромных гробах из свинца и парчи, чтобы все могли проститься со своей бывшей повелительницей в торжественной обстановке при горящих факелах согласно этикету королевского траура.