Параллельно с завершением Симбирской операции, развёртывалась Сызрань-Самарская операция, в которой участвовала 1-я армия Тухачевского и в результате которой была взята Самара (непосредственно город был взят частями 1-й Самарской пехотной дивизии Красной армии).
В декабре 1918 года Ленин определил юг как главное направление войны, и Тухачевский назначается помощником командующего Южным фронтом (ЮФ) (числился командующим 1-й армии до 4 января), который к этому времени уже активно вёл наступление (с 3 ноября 1918), а с 24 января 1919 года – командующим 8-й армией ЮФ, в состав которой была включена Инзенская стрелковая дивизия, ранее входившая в состав 1-й армии. Войска Южного фронта Красной армии наступали до рубежа рек Дона и Маныча, однако Донская армия белых разбита не была, как считают некоторые – в результате разногласий между главкомом Вацетисом и командармом Тухачевским, с одной стороны, и комфронта Гиттисом (комиссары А. Л. Колегаев, Г. Я. Сокольников и И. И. Ходоровский), с другой. Должность командующего 8-й армией Тухачевский оставил 15 марта 1919 года.
В марте 1919 года перешли в наступление на востоке армии адмирала Колчака. Западная армия генерала Ханжина разбила 5-ю армию и прорвала центр Восточного фронта Красной армии.
5 апреля Тухачевский вступает в командование 5-й армией. Начальниками стрелковых дивизий армии были Чапаев (25-я сд) и Эйхе (26-я сд). В рамках общего контрнаступления Восточного фронта 5-я армия перешла от отступления к наступлению, провела 28 апреля – 13 мая совместно с Туркестанской армией Бугурусланскую операцию 1919 г. и разгромила группу генерала Войцеховского. В дальнейшем 5-я армия обеспечивала проведение Белебейской операции Туркестанской армии и Сарапуло-Воткинской операции 2-й армии. В июне 5-я армия проводит Бирскую операцию против превосходящих сил белых и обеспечивает выход Красной армии к Южному Уралу.
В конце июня-начале июля 5-й армии было приказано осуществить главный удар в наступлении Восточного фронта. Тухачевский провёл Златоустовскую операцию, в результате которой были сорваны попытки Западной армии белых закрепиться вдоль Уральского хребта. Позднее Н.Е. Какурин, которого Никита еще встретит и здесь, и в Тамбове, обращает внимание на искусный учёт и использование местных условий, смелую и оригинальную группировку сил командованием 5-й армии при построении плана операции в армейском масштабе. Операция строилась на внезапности, все документы разрабатывал лично командующий армией и доводил до работников штаба лишь то, что их непосредственно касалось. В результате двух недель боёв был взят Златоуст, 5-я армия взяла три тысячи пленных, её потери составили менее 200 человек убитыми, ранеными и пропавшими без вести.
Следует отметить, что в ходе проведения операции 26-я стрелковая дивизия после быстрого марша по долине Юрюзань в районе села Насибаш попала в полуокружение и в течение 3 дней была вынуждена обороняться в таком положении. Угроза 26-й была снята с подходом 27-й стрелковой дивизии.
Затем 5-я армия провела Челябинскую операцию. В ходе её проведения командование белых приняло решение преднамеренным отступлением заманить 5-ю армию в окружение и разгромить. Для решения этой задачи в составе белой Западной армии создавались ударные группы под командованием Войцеховского и Каппеля. 24 июля 27-я сд (стрелковая дивизия) 5-й армии взяла Челябинск. После этого командование белых приступило к выполнению своего замысла, и части Войцеховского и Каппеля окружили Челябинск вместе с вошедшими в него частями красных. Челябинск красным удалось сохранить за счёт мобилизации местных рабочих. Положение было выправлено после подхода частей 5-й сд и 35-й сд 5-й армии и удара 21-й сд 3-й армии, направленной приказом командующего Восточным фронтом красных М. В. Фрунзе в обход группы Войцеховского. В результате войска белых потерпели поражение. За эту операцию Тухачевский был награждён орденом Красного Знамени.
После этого Восточный фронт красных силами 5-й армии Тухачевского и 3-й армии начали Петропавловскую операцию. Первоначально войска 5-й армии форсировали реку Тобол и за 10 дней продвинулись на 130–180 км, однако войска белых перешли в контрнаступление и попытались окружить 5-ю армию, которая была вынуждена отступить обратно за реку Тобол. Лишь после пополнения войск красные смогли возобновить наступление и взять Петропавловск.
После этого наступление красных фактически приобрело характер преследования, причём оно велось силами авангардных частей из кавалерии и пехоты, посаженной на сани. Колчаковское правительство отказалось от обороны Омска и эвакуировалось на восток, в итоге 30-тысячный гарнизон Омска сдал город 27-й дивизии красных, совершившей марш-бросок в 100 км, без боя.