Найхарактернішою ознакою, що свідчила про природу нацистського режиму, було ставлення до євреїв і військовополонених. Позаяк радянський уряд не доклав особливих зусиль, щоб евакуювати єврейське населення України (й замовчував факт його переслідування), більшість євреїв потрапила до рук нацистів, які утворили на Україні 50 гетто й понад 180 великих концентраційних таборів. За кілька місяців окупації нацисти, й насамперед винищувальні групи СС, замордували приблизно 850 тис. євреїв. У Києві за якихось два дні у Бабиному Яру було вбито близько 33 тис. чоловік.
Майже таким же нелюдським було ставлення нацистів до радянських військовополонених. У перші шість місяців війни у полон здалися мільйони червоноармійців, багато з них робили це свідомо. Впевнені в перемозі, поспішаючи ліквідувати «надлишок» слов’ян, нацистські власті позганяли полонених в оточені колючим дротом табори, де вони без даху над головою вмирали від холоду, голоду та хвороб. Нерідко вони просто страчували захоплених солдатів. Як наслідок, до кінця війни з 5,8 млн радянських полонених, що потрапили до рук німців, загинуло близько 3,3 млн, із них майже 1,3 млн на Україні. Таке ставлення до полонених було не лише варварством, а й незавбачливістю. Коли до червоноармійців по інший бік фронту долетіли звістки про сумну долю товаришів, їхній опір посилився, а втрати німців зросли.
У серпні — вересні 1941 р. німці стали проводити заходи, що глибоко позначилися на всьому населенні України. Ігноруючи поради Розенберга та його штабу, Кох вирішив, що найефективніше експлуатувати сільське господарство України (а це було його головним завданням) можна шляхом збереження колгоспів — хоч цього разу під контролем німців, у дещо зміненій формі та під іншою назвою. Так українських селян швидко змусили відкинути надію на те, що новий режим ліквідує колгоспи. Кох зменшив прибутки селян і зажадав, щоб вони працювали зі світанку до смерку. Така скажена експлуатація допомагає пояснити той факт, що 85 % усього постачання Німеччини продуктами з окупованих радянських територій вивозилися з України.
Антинімецькі настрої ще більше посилилися, коли нацисти вирішили використати Україну не лише як головного постачальника продуктів, а й як джерело примусової праці для недостатньо забезпеченої робітниками промисловості та сільського господарства Німеччини. Спочатку українці самі їхали працювати до Третього рейху, рятуючись від скрутних умов на батьківщині або щоб набути якоїсь спеціальності. Проте коли стало відомо про жорстоку трудову дисципліну, презирливе ставлення до робітників зі Сходу, сміхотворно мізерні заробітки, люди всіма можливими засобами почали уникати цього. Із початку 1942 р. поліція Коха була вимушена проводити масові облави, хапаючи українську молодь на базарах, при виході з церков чи кінотеатрів, щоб відправити її до Німеччини. Про «перевагу», яка надавалася українцям у трудовій мобілізації до Німеччини, свідчить те, що з 2,8 млн остарбайтерів наприкінці війни 2,3 млн походили з України.
Страхітлива жорстокість нацистської влади проявлялася також у ставленні до міського населення та інтелігенції. Кох різко обмежив надходження продуктів харчування в міста, стверджуючи, що українські міські центри непотрібні. У майбутньому німці планували перетворити Україну на цілком аграрну країну, а в даний момент Німеччині самій були потрібні ті продукти, що їх споживали українські міські мешканці. В результаті голод став звичайним явищем, а багато жителів міст були змушені перебиратися на село. Київ, наприклад, втратив близько 60 % жителів. У Харкові, населення якого під час приходу німців налічувало 700 тис., за всю війну для роботи в Німеччині було вивезено 120 тис. мешканців, 30 тис. розстріляно й 80 тис. померли з голоду.
В цій ситуації освітні можливості населення Райхскомісаріату Україна були вкрай обмеженими. Шеф СС Генріх Гіммлер запропонував «знищити більшу частину української інтелігенції». Кох вважав, що трьох класів початкової школи для українців більш ніж достатньо. Він пішов ще далі, почавши згортати систему медичного обслуговування, щоб підірвати «біологічні сили українців». Для підкреслення вищості німців і расової неповноцінності українців було запроваджено крамниці, ресторани, місця у трамваї тощо, призначені виключно для німців.
Аби осягнути нацистське правління на Україні у належній перспективі, необхідно усвідомити те, що саме в Райхскомісаріаті Україна нацистський режим набрав своїх найбільш екстремальних форм. Хоч подібні умови існували в інших областях окупованої німцями України, ці регіони водночас мали відмінності в адміністративному устрої. Зокрема в Галичині, яка стала частиною Генерал-губернаторства Польщі, німецькі власті поводили себе не так жорстоко, як у східних регіонах. Щоправда, й тут проводилося багато таких ненависних заходів, як вивіз на роботу, експропріація продуктів на селі, напівголодне існування міст. Та на відміну від співвітчизників на Сході галичанам дозволили утворити у Львові представницький орган — Український земельний комітет. Цей комітет, який очолив Кость Паньківський, у березні 1942 р. перейшов у підпорядкування Українського Центрального Комітету Кубійовича у Кракові.
Щоб захистити українське населення від репресій, розширений УЦК намагався уникати конфронтації з нацистами, зосередившись на посиленні української присутності в містах та на розвитку продуктивних сил. Проте при потребі УЦК завзято обстоював українські інтереси. Так, коли в результаті нацистської акції в лютому 1943 р. з лиця землі було стерто кілька українських сіл, голова УЦК В. Кубійович заявив сміливий протест нацистським властям, кинувши Франку такі слова: «Знищивши євреїв, тепер беруться винищувати українців». Інша перевага, якою користувалися українці в Генерал-губернаторстві, полягала в наявності широкої системи початкової, середньої та професійної освіти. Вони також мали змогу в обмежених масштабах організовувати кооперативи та вести культурну діяльність. Як уже стало правилом, німці монополізували в Галичині всі ключові адміністративні посади. Але в місцевому управлінні українцям звичайно віддавалася перевага перед поляками. Така політика, на велике задоволення німців, далі погіршувала й без того складні стосунки між двома громадами.
У східних районах України, що залишалися під юрисдикцією військових, ситуація була подібна до становища у Райхскомісаріаті Україна, за винятком того, що тут поліцейський терор не був таким всеохоплюючим і допускалося існування деяких українських цивільних організацій, зокрема організації під керівництвом Володимира Доленка у Харкові. Порівняно з німецькою румунська окупація Південно-Західної України (Трансністрії) була ліберальнішою. Румуни самі не знищували євреїв (а передавали їх нацистам), стримувалися від застосування широкого політичного терору й дозволяли вільно торгувати. Але вони енергійно придушували всякі прояви українського націоналізму, заборонили українські публікації та, як правило, сприяли проросійським угрупованням.
Політика нацистів на Україні була жорстокою й необачною. Рідко коли окупаційна держава так швидко й невідворотно настроїла проти себе спочатку доброзичливе чи принаймні нейтральне населення, як це зробили нацисти на Україні. Завжди лишатиметься загадкою те, до якої міри нацисти дозволили своїй теорії расової вищості затьмарити сприйняття політичних реалій. У деяких високопоставлених урядовців Третього райху грубі помилки, яких припустилися німці, здавалося, викликали розгубленість. Так, ще на початку 1942 р. близький прибічник Розенберга Отто Браутігам визнавав, що «сорок мільйонів українців, які радісно вітали нас як визволителів, сьогодні байдужі до нас і вже починають перекидатися до ворожого табору». Але навіть коли нацисти визнавали власні помилки, вони не дуже поспішали виправляти їх. На думку багатьох сучасних істориків, неспроможність німців ефективно використати проти радянського режиму неросійські народи, й зокрема українців, була однією з їхніх найбільших політичних помилок у війні.