Однак випадок, який знову підніс князя Михайла на гребінь успіху, зрештою і занапастив його остаточно. Після смерті Василія III 1533 року князь Глинський згідно з останньою волею правителя Москви став одним з регентів при Олені Глинській та трирічному спадкоємцеві престолу — майбутньому Іванові IV Грозному (великокнязівське подружжя мало ще одного сина, Андрія). Але молода темпераментна племінниця князя Михайла навдивовижу швидко після смерті чоловіка втішилася в обіймах князя Івана Овчини — Оболенського, родича дружини князя Михайла Глинського. Родинні зв'язки не завадили Івану Овчині виступити проти «емігранта з Литви», котрий почав намовляти свою племінницю розірвати зв'язок з її фаворитом і звинувачувати в «жорстокому правлінні» (як писав С. Герберштейн). Олена фактично взяла владу в Московській державі у свої руки, відправивши власного дядька до в'язниці — аби не набридав порадами і не надто втручався в боротьбу за владу. Там князь Михайло
Глинський, якого звинуватили в тому, що він отруїв Василія III і хотів «видати литовцям родину великого князя» (абсурдність цих звинувачень була очевидною і тоді, і тепер), і помер того-таки року, можливо, від голоду. Так Олена Глинська стала першою повноправною правителькою Московської держави, безжально розправившись із боярською опозицією і провівши важливі реформи. Зокрема, саме за її п’ятирічного правління було запроваджено до грошового обігу нову «конвертовану валюту» — знамениту копійку, новгородського зразка срібну монету, котра витіснила з обігу ранні московські «сабляниці», бо ті втратили довіру населення через численні підробки (на копійці був викарбуваний святий Георгій з «копієм», на сабляниці — вершник із шаблею). За відомостями тогочасного австрійського дипломата і знавця московських справ Сигізмунда Герберштейна, Олену Глинську зрештою отруїли бояри (хоча чимало істориків переконані, що її рання смерть була природною). Принаймні, вони страшенно раділи з приводу смерті правительки з чужої їм «Литви». Раділи, не помічаючи, що за цим уважно стежить маленький заплаканий хлопчик — онучатий племінник україно — литовсько — білорусько — татарського князя Михайла Глинського, Іван IV Васильович, який невдовзі круто змінить «професію». Рід Глинських переживе останній злет 1547 року, коли Іван стане царем, але того-таки року буде змушений накласти опалу на Глинських через народне повстання проти них — «чужаків — чаклунів» звинуватили в усіх гріхах і бідах, які випали того важкого, спекотного, сповненого пожеж літа на Московську землю. Глинські остаточно вигасли в Росії у XVIII столітті.
Утім, не всі українські та білоруські князі були раді перейти на бік Москви у її протистоянні з Вільно. У чорні для Литви роки зійшла яскрава зоря вже згаданого нами князя Костянтина Острозького (1460–1530), старости брацлавського і вінницького, воєводи трокського, а з 1497 року — великого гетьмана Литовського, фактичного головнокомандувача збройних сил великого князівства. Так, в епітафії А. Кальнофойського князя Костянтина Івановича іменували не інакше як «Руським Сципіоном», а папський легат у Польщі Пізоні писав 1514 року: «Князь Костянтин може бути названий найкращим воєначальником нашого часу, він 33 рази ставав переможцем на полі бою… у бою він не поступається хоробрістю Ромулу». Польський хроніст XVI століття Мацей Стрийковський називав гетьмана «другим Ганнібалом, Пірром і Сципіоном руським і литовським… чоловіком святої пам’яті й надзвичайно прославленої діяльності».