Як і всі згадані полководці, князь Костянтин знав і гіркоту поразок — зокрема, 1500 року на берегах річки Ведрош він був поранений і взятий у полон московськими ратниками разом з майже всіма командувачами литовського війська, серед яких було чимало українських і білоруських князів та бояр. За даними сучасного дослідника князівських династій Л. Войтовича, полоненого князя Острозького відвезли у Вологду і стали примушувати до вступу на московську службу. Спочатку його тримали в кайданах, але незабаром Іван III помилував бранця і подарував йому землі та два міста. 1506 року князь висловив згоду прийняти московське підданство, за що дістав від нового великого князя Московського Василія III сан боярина, і дав «заручний запис» на вірність Москві. Князь Костянтин намагався втекти з полону, але тільки друга спроба, восени 1507 року, виявилася вдалою. 1507 року він утік на батьківщину і знову розпочав активну участь у війні Литви з Москвою. Російські літописці ніяк не могли пробачити йому цього вчинку, тож постійно називали його «ворогом Божиим» та іншими малоприємними іменами.
Війна Москви і Литви поновилась, але нова кампанія 1507–1508 років не визначила переможця. «Вічний мир» 1508 року насправді тривав недовго — вже восени 1512 року Московський князь Василій III Іванович, заручившись підтримкою великого магістра Тевтонського ордену Альбрехта Бранденбурзького та імператора Максиміліана І Габсбурга, розпочав черговий наступ на землі Великого князівства Литовського. Московські загони спустошили білоруські землі, намагаючись водночас оволодіти Смоленськом. Це їм удалося 1514 року. Падіння цієї потужної фортеці відкрило перед ратниками Василія III шлях углиб Литви, проте 8 вересня 1514 року між Оршею та Дубровною на річці Кропив'яній великому гетьманові Литовському Костянтинові Острозькому пощастило здобути блискучу перемогу над сильнішим супротивником. Військо, яким керував Костянтин Острозький, складалося з литовського феодального ополчення (зокрема, «повітових корогов» з українських, власне литовських і білоруських земель), польського шляхетського ополчення, найманців з Лівонії, Німеччині, Угорщини — за тогочасними джерелами, близько 30 тисяч людей. їм протистояло 80 тисяч ратників Василія III. Литовська кіннота вдаваною втечею навела росіян на гармати, внаслідок чого лівий фланг московського війська було притиснуто до болота і остаточно розгромлено. За литовськими даними, можливо, перебільшеними, втрати московської раті становили 30 тисяч людей, 380 воєвод і дворян потрапило в полон. Перемога князя Острозького під Оршею набула надзвичайно широкого розголосу в Литві та на Русі, де «славного і великоумного князя, котрий церкви Божі християнські і многих мужів і жон їх од насильства оборонив», порівнювали зі славетними полководцями Тиграном та Антіохом Великими, Пірром, Олександром Македонським (коротше, майже з усіма, про кого читали з популярного й досі Плутарха)… Відомості про перемогу литовців і русинів під Оршею ширились і Європою, сприяючи формуванню там бажаних для литовців настроїв громадської думки. Вміло організована великим князем Литовським Сигізмундом І Старим дипломатична гра, що проводилася на тлі поширення відомостей про тріумф Острозького (князь Костянтин дійсно справив два тріумфи, майже в стилі давніх римлян, від яких любили виводити свій міфічний родовід середньовічні литовські володарі), дозволила розладнати союз Василія III з Тевтонським орденом і Священною Римською імперією. Із цілком очевидних причин битва під Оршею донедавна не була популярною темою для авторів, котрі писали про україно — російські взаємини, — так само, як і перемога гетьмана Івана Виговського під Конотопом. Проте якщо остання зрештою не врятувала Виговського та Велике князівство Руське, то Орша стала певною межею, котра знаменувала собою кінець, здавалося, невпинного просування військ Московської держави на захід і нову надію для Великого князівства Литовського, яке врятувалося від катастрофи, хоча й ціною територіальних втрат. Звісно, і після Орші прикордонні сутички тривали, але мова про завоювання Литви вже не йшла.