После присоединения Нижнего Новгорода к Москве (1392 г.) город становится восточным оплотом складывающегося Русского централизованного государства. Его значение особенно возрастает к началу XVI столетия. Наряду с многолюдным посадом здесь постоянно находится мощный гарнизон из нескольких полков.
Для более надежной защиты многолюдного города в начале XVI века строится каменный кремль. Линия стен и башен кремля окружила сохраненную на все время строительства не раз перестроенную крепость Юрия Всеволодовича (остатки ее валов и рвов существовали еще в XVII в.). Вместе с кремлем возникла и существующая площадь Минина и Пожарского. Для этого «на уставную меру» (40 сажен) было расчищено от построек пространство перед стенами.
Одновременно с кремлем сооружалась и новая цепь деревоземляных укреплений — Большой острог, периметр которого 7,4 километра. Эта цепь укреплений хорошо прослеживается по сохранившимся старинным планам города. Она также представляет собой гигантскую дугу, опирающуюся концами в береговые скаты Оки и Волги. Памятью об этом укреплении является линия улицы Воробьева, Звездинки, Ошарской площади и бывшей старой Сенной площади (район современного института иностранных языков). У выездов из стен Большого острога развились рынки нагорной части: Решетка, Средной, Пятницкий, Сенной. Некоторые из этих рынков впоследствии были перемещены, а другие ныне исчезли вообще.
Положение проезжих ворот в кремле и Большом остроге окончательно определило стихийно складывавшуюся веерную планировку города в этой части. К проезжим воротам Большого острога пролегли улицы-лучи, соответствующие современным улицам Минина, Лядова, Фигнер, Дзержинского, Свердлова, Краснофлотской.
Улицы эти были узки, кривы и совсем не походили на нынешние. Дома на них стояли не рядами, какая-либо градостроительная дисциплина отсутствовала вообще. Исключение в этом отношении составил только нижегородский торг. В первой четверти XVII столетия торговый сектор был строго отделен от жилого так называемым «Зарядьем» — зоной шириной 10 сажен. Это было вызвано огромными пожарами 1617 и 1618 годов. Возникновение «Зарядья» положило начало современной улице Маяковского.
После взятия Казани в 1552 году в жизни города и характере его застройки произошли большие изменения. Крупные воинские соединения покинули город, и численность его жителей временно несколько сократилась. К концу XVI века, по данным Хуана Персидского, в Нижнем проживало 8000 человек. Однако город снова набирает силу по мере расширения волжской торговли. Город растет, выдвигается как один из экономических центров страны. По данным Писцовой книги 1621 года и вычислениям исследователей, население Н. Новгорода в этот период составляет около 10—12 тысяч человек. В их число Писцовая книга включает и жителей заречной Кунавинской слободы, которые «тягло тянут с нижегородцами по невелику». Эта запись является первым в истории города свидетельством того, что между нагорной и заречной частями Нижнего Новгорода существовало административное единство.
Вторая половина XVII — первая половина XVIII века внесли в облик города очень немногое. Устранение постоянной военной угрозы наряду с другими факторами привело к известному росту городских слобод, планировка которых уже почти не зависела от оборонительных сооружений (Печерская и Благовещенская, Ямская, Акулинина слободы). Эта независимость особенно отчетливо прослеживается по положению современной Малой Ямской и части примыкающих к ней улиц. Рост городских слобод не вызвал общего увеличения численности населения города — просто часто страдавшая от пожаров застройка становилась, видимо, более редкой, много места занимали овраги и пустыри.
Во второй половине XVII столетия Россия вступила, по определению В. И. Ленина, в новый период своей истории, характеризующийся ростом товарно-денежных отношений, возникновением всероссийского рынка и нового класса — буржуазии. Это нашло отражение и в застройке Нижнего. Разбогатевшая верхушка посада начинает строить себе каменные жилые дома и церкви. Правда, масштабы этого строительства были очень невелики — в 1678 году в Н. Новгороде было всего три каменных дома.
К концу XVIII столетия в городе насчитывалось только 6 казенных, 20 гражданских каменных зданий и 899 деревянных частных домов. По общему числу жилых строений в конце XVIII века Нижний Новгород уступал Арзамасу (5 каменных и 1100 деревянных зданий) и лишь немного превосходил Балахну (12 каменных и 725 деревянных домов).