В конце 30-х—начале 40-х годов прошлого века началось упорядочение улицы. Университетский сад со стороны Сумской обнесли красивой каменной оградой железной решеткой. В 1839 году улицу напротив института и сада вымостили камнем, а в 1840 году установил 37 масляных фонарей. Кладбище было снесено, и на его месте сосредоточилась торговля хлебом, в связи с чем: Мироносицкую площадь стали называть Хлебной.
Спустя несколько лет на Сумской появился ряд небольших, как тогда говорили — промышленных, заведений. Все они располагались на отрезке между нынешней Театральной площадью и Совнаркомовской улицей.
В середине прошлого века возле Университетско сада появилось высшее учебное заведение — Ветеринарный институт.
Институт был создан на базе практической ветеринарной школы, основанной при Харьковском университете в 1839 году. В 1851 году школу отделили от университета на правах высшего учебного заведения, а в 1873 году переименовали в Ветеринарный институт. Здание института построено в 1851 — 1854 годах по проекту архитектора М. Львова. В стенах института работало много известных ученых, среди которых профессора Н. Д. Галицкий, Л. С. Ценковский, А. А. Раевский, В. Я- Данилевский, А. Н. Краснов. Здесь в 1860—1862 годах в лаборатории профессора Л. О. Павловича работал великий русский ученый И. И. Мечников.
В 1866 году было открыто уездное училище, а в 1869 году на Сумской, 10, украинская художница и педагог М. Д. Раевская-Иванова открыла школу рисования.
На Сумской открылся ряд пансионов, мастерских, магазинов. Улица стала оживленнее. Этому способствовала и начавшаяся в 1852 году прокладка шоссейной дороги между Харьковом и Курском, по которой открылось движение почтово-пассажирских дилижансов на Москву.
Это оживление использовали откупщики, построившие вдоль улицы винные лавки. Не отставало от них и духовенство. Вместе с откупщиками оно организовывало на Мироносицкой площади гуляния, во время которых сбывалось огромное количество спиртных напитков.
Летом, в дни Успенской ярмарки, в институте благородных девиц устраивались балы.
Граница застройки улицы в северном направлении была определена в конце XIX столетия. В 1893—1895 годах при выезде с улицы на Белгородское шоссе силами учеников и студентов учебных заведений Харькова началась посадка городского парка, открытого в 1907 году.
В конце XIX — начале XX столетия Сумская разрослась еще больше. С 1894 года Городская дума стала распродавать земли в конце Сумской, и здесь появилось много каменных зданий.
В конце XIX столетия на Сумской строится здание редакции газеты «Южный Край» (ныне дом № 13, где долгое время находилась типография издательства «Социалистична Харшвщина»). В 1902 и 1906 годах по проекту архитекторов братьев Загоскиных на улице были возведены два четырехэтажных дома, соединенных между собой, в которых разместился Совет съезда горнопромышленников юга России (сейчас здесь Радиотехнический техникум).
В 1910 году на углу Сумской и нынешней площади Советской Украины по проекту архитекторов О. Мунца и А. Шпигеля построили здание Русско-Азиатского, или Северного банка. Две декоративные фигуры под фронтоном сделаны по моделям В. Кузнецова. Кроме банка, здесь размещались кабинеты и лаборатории Женского медицинского института. После революции это помещение принадлежало Медицинскому институту. В том же году был сооружен украшенный скульптурами шестиэтажный жилой дом (Сумская, 82), проект которого разработал архитектор В. Эстрович.
По проекту архитектора И. Горохова в 1913 году на улице построили особняк, принадлежавший издателю газеты «Южный Край» Иозефовичу. Сейчас здесь районный Дворец бракосочетания «Дзержинский».
В 1914 году на Сумской улице (с выходом западного фасада на улицу Рымарскую) началось сооружение большого многоквартирного доходного дома, который строило страховое общество «Саламандра». На конкурсе, объявленном Петербургским обществом архитекторов, первое место получил проект учеников художественной школы Общества поощрения художеств — М.В.Редькина и Д. Д. Бердникова. Однако этот проект не удовлетворил заказчика. Составление проекта и строительство здания было поручено архитектору Н. Н. Веревкину.
Накануне 1917 года застроенный массив Сумской протянулся до современной улицы Маяковского.
Улица была свидетельницей многих революционных событий.
С Харьковом связана революционная деятельность революционерки-народницы С. Л. Перовской. В 1878 году как член народнической организации «Земля и воля» Перовская приехала в Харьков для организации побега революционеров из Ново-Белгородской (Печенежской) тюрьмы. По фальшивому паспорту она поступила на акушерские курсы, находившиеся в здании медицинского факультета университета, и училась здесь до ноября 1879 года.
С. Л. Перовская создала в Харькове народнический кружок, на собраниях которого бывал А. И. Желябов. Она разработала план массового освобождения заключенных, установила связи со студенческой молодежью и с помощью друзей организовала передачу арестованным продуктов питания, теплой одежды, книг.
Положение заключенных в Ново-Белгородском централе было очень тяжелым. Узник тюрьмы А. В. Долгушин от имени заключенных написал протест, известный под названием «Заживо погребенные», который удалось передать на волю и отпечатать в подпольной типографии. Брошюра А. В. Долгушина произвела сильное впечатление на революционную молодежь. Ее появление явилось смертным приговором харьковскому губернатору Кропоткину, осуществленным народниками 9 февраля 1879 года.
В 1878 году в стенах Харьковского ветеринарного института началась студенческая забастовка, к которой потом присоединились студенты университета.
1 декабря 1900 года возле редакции реакционной газеты «Южный Край» состоялась демонстрация харьковских студентов. Подготовка к демонстрации началась заранее. Студенты выпустили две листовки за подписью «Союзный совет» и «Группа студентов», в которых заклеймили редакцию газеты за восхваление царизма и травлю прогрессивной мысли. Авторы листовок призывали студентов в день 20-летнего юбилея газеты устроить У здания редакции демонстрацию протеста. Революционное студенчество откликнулось на этот призыв. 1 декабря перед зданием редакции, перегородив Сумскую улицу, собралось около 400 студентов. На требование полиции разойтись, собравшиеся ответили отказом. Тогда на помощь были вызваны три сотни казаков, которым удалось разогнать демонстрантов нагайками.
В. И. Ленин, высоко оценивая демонстрацию студентов, писал: «Хорошим образчиком может служить xapьковская демонстрация 1-го декабря прошлого года перед редакцией «Южного Края». Праздновался юбилей это паскудной газеты, травящей всякое стремление к свету и свободе, восхваляющей все зверства нашего правительства. Перед редакцией собралась толпа, которая торжественно предавала разодранию номера "Южного Края" привязывала их к хвостам лошадей, обертывала в них собак, бросала камни и пузырьки с сернистым водородом в окна с криками: «долой продажную прессу!». Вот какого чествования поистине заслуживают не только редакции продажных газет, но и все наши правительственные учреждения» .
9 ноября 1901 года на Харьковском вокзале рабочие и студенты торжественно встречали А. М. Горького. Возвращаясь оттуда, они с песнями прошли по Сумской улице и в знак протеста против произвола царских властей забросали камнями редакцию газеты «Южный Край».
В ноябре — декабре 1901 года улица была свидетелем еще одного студенческого выступления, центром которого стал Ветеринарный институт. Нараставшее возмущение студентов режимом царского самодержавия вылилось в волнение. Чашу их терпения переполнил случай с профессором Лагермарком. В. И. Ленин в статье «Начало демонстраций» писал о событиях в Харькове: «Студенты 1-го курса подали петицию об удалении проф. Лагермарка, жалуясь на казенное отношение к делу, на невыносимую грубость, доходившую до бросания программы в лицо студентам! Правительство, не разобрав дела, ответило тем, что выбросило из института весь курс, да еще оболгало студентов в своем сообщении, заявив, будто они требуют себе права назначать профессоров. Тогда поднялось все харьковское студенчество, было постановлено устроить забастовку и демонстрацию».
О напряженной обстановке в студенческой среде после решения правительства об исключении студентов Ветеринарного института говорится в письме в Киев осведомителя охранки: «У студентов ходят по рукам прокламации, призывающие их к «активной деятельности», социал-демократические подпольные издания... Воздух пропитан горючим веществом, и пламя может вспыхнуть каждую минуту... как видите, новости неутешительные и будущее не сулит ни спокойствия, ни порядка»: