El 12 de mayo de 1961, un incendio destruye completamente su casa en Hollywood, perdiendo todas sus pertenencias y recuerdos, a excepción de unos pocos objetos que logra recatar, entre los que se encuentra el violín de Laura (un Guarnieri construido en Cremona en 1707) y el manuscrito de su última novela, La Isla (Island, 1962), en la que llevaba trabajando cinco años. La Isla constituye una especie de testamento literario, donde el autor recrea un orden social que bien podría considerarse como la contraparte de Un Mundo Feliz.
En 1960 le habían diagnosticado un tumor en la lengua, que a base de radioterapia, logra contener durante dos años. A pesar de su extrema debilidad por los duros tratamientos, continua con los compromisos adquiridos impartiendo conferencias y asistiendo a congresos. Termina su último libro, Literatura y Ciencia (Literature and Science, 1963), publicado dos meses antes de su muerte y en el que trata de aproximar el mundo del arte y el de la ciencia. En 1963 asiste en Roma a un congreso mundial sobre agricultura y es recibido por el papa Juan XXIII, regresa a Estados Unidos a continuar con el tratamiento y con renovadas fuerzas viaja a Suecia donde asiste a la Academia Mundial de las Artes y las Ciencias. Ese verano lo pasa en Inglaterra con sus familiares y amigos.
El 22 de Noviembre de 1963, el mismo día del asesinato del presidente John F. Kennedy, muere a los sesenta y nueve años de edad. A su muerte, le fue leído al oído, según su propio deseo, El Libro Tibetano de los Muertos. Fue incinerado y sus cenizas fueron trasladadas ocho años más tarde a Inglaterra donde descansan junto con las de su familia.
