Он родился в 1901 году в Риме, с самых ранних лет интересовался наукой и через всю жизнь пронес наивную детскую страсть ко всякого рода поделкам. Жадную любознательность Ферми разделял и его старший брат Джулио, однако он трагически погиб в возрасте 15 лет, и Энрико с головой ушел в учебу. Эта трагедия наложила отпечаток на всю жизнь ученого. Его жаждущая знаний личность была сформирована классическим образованием и книгами, которые Ферми читал в отрочестве. Довершили работу сами обстоятельства той эпохи.
Ферми не оставил автобиографий, но, к счастью, его супруга Лаура Капон (впоследствии она по американской традиции взяла фамилию мужа), с которой ученый, связав себя узами брака в 1928 году, прожил до самой смерти, написала подробнейший рассказ об их совместной жизни. После смерти Ферми Эмилио Сегре собрал воедино все его работы и переписку.
У Лауры и Энрико было двое детей: старшая дочь Нелла и сын Джулио, названный в честь погибшего брата. Как и некоторые римские сотрудники Ферми, Лаура была еврейкой, и это вынудило ученого со всей семьей бежать из фашистской Италии, от режима Муссолини. Сам дуче очень высоко оценивал передовые исследования Ферми в атомной физике и его значение для « итальянской расы». Хотя в молодости ученому удавалось оставаться вне политики и движения чернорубашечников, в 1929 году ему пришлось вступить в Национальную фашистскую партию, поскольку сам Муссолини назначил его членом Королевской академии Италии.
Тем не менее по мере ужесточения фашизма и сближения Муссолини с Гитлером положение Ферми становилось все более шатким. Летом 1938 года дуче распространил несколько манифестов в защиту итальянской расы, в которых в полную силу зазвучали антисемитские ноты. В этом же году Этторе Майорана, один из учеников и ближайших сотрудников Ферми, исчез при неизвестных обстоятельствах. К счастью, 10 ноября 1938 года Энрико получил известие от Шведской Королевской академии: ему присудили Нобелевскую премию по физике. И это, возможно, был единственный шанс сбежать с семьей из фашистской Италии. Очень редко Нобелевская премия имела для кого-либо такое огромное значение; вероятно, понимала это и сама академия. После церемонии вручения Ферми с семьей уехал в Нью-Йорк.
Исследования, проделанные Ферми в Италии, привели к потрясающим результатам. Благодаря таким открытиям, как принцип исключения Паули, согласно которому некоторые частицы не могут находиться в одном и том же квантовом состоянии, Ферми разработал статистику, объясняющую поведение атомов и частиц, изучение которых только начиналось,— электронов, протонов и нейтронов. В его честь эти частицы, образующие большую часть известного нам мира, вместе с другими, которые были открыты позже и подчиняются тем же принципам, были названы фермионами.
Общее видение научной картины помогло Ферми понять, что для изучения мира атомов необходима статистическая физика — область, занимающаяся огромными совокупностями элементов и позволяющая делать макроскопические прогнозы. Благодаря своей знаменитой научной интуиции Ферми смог объяснить бета-распад и поведение радиоактивных элементов. Он прославился способностью находить решение задач на основании небольшого количества данных (так называемые задачи Ферми). Также ученый доказал, что частица, постулированная Паули в 1930 году, — не нейтрон, а что-то другое, с меньшей массой. Ферми назвал ее нейтрино (это слово имеет очевидное итальянское происхождение: нейтрино — нечто нейтральное и маленькое). Предположения Ферми очень часто подтверждались опытным путем и интегрировались в существующие модели, включая новые частицы, например позитрон, гипотезу о котором выдвинул Дирак, или квантовую механику Вернера Гейзенберга. Однако статья Ферми не нашла одобрения в редакции журнала Nature, так как была «слишком далека от реальности»: еще одно доказательство того, что редакторы научных журналов не всегда дотягивают до высоты гениальных авторов-ученых.
Последующее экспериментальное открытие нейтрино и его новых типов, часть которых имела космическое происхождение, произвело революцию в физике элементарных частиц и помогло связать ее с астрофизикой, как это и предвидел Ферми в последние годы своей научной деятельности. В этот период он сформулировал знаменитый парадокс Ферми, в котором выявлял противоречие между высокой вероятностью существования инопланетян и отсутствием каких-либо эмпирических доказательств этого. Однако настоящим парадоксом в жизни Ферми стала его работа в лаборатории Лос-Аламоса над использованием ядерной физики в военных целях, хотя публично ученый выступал против расширения видов вооружения.