Изотопы урана и их деление были основным объектом внимания ученых, когда в феврале 1940 года Ферми поехал в Беркли и в сотрудничестве с Сегре создал новый циклотрон, на котором ученые продемонстрировали возможности деления урана-235 с помощью альфа-частиц.
Вернувшись в Колумбийский университет, Ферми вместе с Андерсоном проанализировал создание и поглощение медленных нейтронов углеродом C126 в куске графита. Это вещество не содержит водорода и, следовательно, замедляет скорость нейтронов незначительно. Главная причина, по которой графит стали использовать, заключается в том, что он поглощает меньше нейтронов, чем другие материалы. Завершающий штрих в контроле цепной реакции Ферми поставил, применив кадмий. Вскоре выяснилось, что водород Н11 очень эффективен для захвата нейтронов и образования дейтерия Н21 и что эти нейтроны теряются в ходе цепной реакции.
Радиоактивный ряд урана-238, изученный Ферми.
Указанное время соответствует средней продолжительности жизни изотопа. Оно обозначается, когда речь идет об альфа- или бета- распаде.
Ферми вывел уравнение рассеяния, описывающее поведение нейтронов, а позже, опять же вместе с Андерсоном, определил вероятность того, что уран после деления спровоцирует каскад радиоактивных распадов (так называемый процесс разветвления), который был ему знаком со времен изучения бета-распада. Продукты многих альфа- и бета-распадов могут состоять из еще не стабильных ядер. Эти ядра распадаются снова и снова, пока не появится стабильный элемент. Совокупность этих предопределенных ядерных распадов называется радиоактивным рядом. Радиоактивный ряд урана-238 (см. рисунок), который изучал Ферми, заканчивается созданием стабильного изотопа свинца-206 и занимает 4,51·109 лет. Именно по этой причине в природных залежах урана всегда находят свинец, и именно поэтому радиоактивные останки так опасны, ведь средняя продолжительность жизни радиоактивных материалов обычно огромная. Тем временем Рузвельт отреагировал на продвижение Гитлера в Европе, создав Национальный совет по оборонным исследованиям (National Defense Research Committee, или NDRC) и в его рамках — особую комиссию по изучению урана. Ни Ферми, ни Силард сначала не были допущены в этот орган, поскольку не были гражданами США. Деление урана уже представляло собой вопрос государственной важности, а вскоре ему было суждено обрести и мировое значение. NDRC стремился направить науку на военные цели. Американское правительство знало, что рано или поздно США должны вступить в европейский военный конфликт.
Ферми был убежден, что энергия, выделяемая во время самоподдерживающейся цепной реакции с использованием урана, может быть прекрасным источником мощности. Ученый посвятил этому вопросу статью Some Remarks on the Production of Energy by a Chain Reaction in Uranium («Некоторые замечания о получении энергии с помощью цепной реакции в уране»-), которую представил комиссии по изучению урана 30 июня 1941 года. Однако для решения этой задачи требовалось отделить достаточное количество урана-235 от урана-238. Но комиссия сочла невозможным конструирование маленьких ядерных реакторов за имеющееся время для использования их в военных целях, например при запуске снарядов или подводных лодок. Таким образом, она не посчитала приоритетным подобное использование урана.
Другой возможный с технической точки зрения путь деления был открыт Отто Ганом и Лизой Мейтнер: они доказали, что уран-238 может поглощать нейтрон, трансформируясь в уран-239, то есть он становится первым известным трансурановым элементом с атомным номером 93 и атомной массой 239 — так называемым нептунием, обнаруженным в 1940 году в Калифорнийском университете Макмилланом и Абельсоном. В результате распада нептуния, в свою очередь, получался радиоактивный изотоп с атомным номером 94 и атомной массой 239 — плутоний-239 (это название предложил Солд по окончании войны, в 1947 году). Силард на собрании комиссии по урану заявил, что этот элемент обладает всеми необходимыми свойствами для создания ядерной бомбы.
Ферми не терял связи со своим другом Сегре, и когда тот в конце 1940 года приехал к нему на Рождество в Леонию (Нью-Джерси), где семья Ферми жила с лета 1939-го, коллеги обсудили результаты своих исследований. Основной темой был плутоний. Вскоре после этого Сегре и группа ученых из Калифорнийского университета получили плутоний-239. Первые доклады об атомной бомбе на основе плутония появились в июле 1941 года, но наибольшее впечатление произвел доклад, представленный 6 ноября. В нем говорилось о возможности создания ядерных бомб только на основе урана-235. Правительство США оставило открытыми обе линии исследований.