Экспедиция И. К. Кирилова, именовавшаяся вначале "Известной экспедицией", стала называться "Оренбургской экспедицией", позднее "Оренбургской комиссией".
Первый этап деятельности "экспедиции" закончился в августе 1735 года постройкой на месте нынешнего города Орска крепости, названной Оренбургом. В 1739 году было принято решение о строительстве города на новом месте в урочище Красная гора, а "прежний Оренбург именовался Орская крепость". После проволочек 19 апреля 1743 года город Оренбург был заложен на его теперешнем месте, вблиз впадения в Урал реки Сакмары. Вскоре Оренбург стал крупным военным, административным и торговым центром обширного Оренбургского края.
Оренбургская губерния с центром в городе Оренбурге была образована 15 марта 1744 года(5). В состав губернии вошли Исетская и Уфимская провинции, Оренбургскому губернатору предписывалось "ведать киргизский народ и тамошние пограничные дела".
Границы Оренбургской губернии охватывали земли современного Северного, Центрального и Западного Казахстана общей площадью 1026 тыс. км2. Из современных территорий России к Оренбургской губернии относились Башкирия, Челябинская и Оренбургская области, а также часть Татарии, Курганской, Куйбышевской, Пермской, Тюменской, Свердловской областей, общей площадью 465 тыс. км2. Входила в состав губернии и небольшая часть современной Каракалпакии. Общая площадь нового края, подсчитанная по карте И. Красильникова, составила 1525 тыс. км2 (см. рис. 1).
В 1758 году, после разгрома Джунгарии Китаем, к России были присоединены земли Среднего жуза. За их счет площадь Оренбургской губернии возросла до 2 млн. км2.
В последующем границы Оренбургского края неоднократно менялись. С 1781 по 1796 год центр губернии был перенесен в город Уфу. В 1796 году вновь была образована Оренбургская губерния. В 1808 году в состав Оренбургского генерал-губернаторства вошла Внутренняя (Букеевская) орда, занимавшая земли между Волгой и Уралом (юго-запад современной Уральской области), имевшая площадь 64 тыс. км2.
В 1822 году утверждается "Устав о сибирских киргизах". В соответствии с ним из Оренбургского края выделились земли Среднего казахского жуза, отошедшие к Сибирскому ведомству. Территория северо-западного Казахстана стала называться "Зауральной киргизской степью" Оренбургского ведомства, а в 1859 году была переименована в "Область оренбургских киргизов" общей площадью 970 тыс. км2.
В 1853 году в состав Оренбургского края стал входить форт Перовский (Ак-Мечеть), ныне г. Кзыл-Орда. Была образована Сырдарьинская линия, подчинявшаяся до 1867 года Оренбургскому генерал-губернатору.
Административное переустройство Оренбургского края продолжалось. Указом от 21 октября 1868 года из "Области оренбургских киргизов" и земель Уральского казачьего войска были образованы две области: Уральская и Тургайская. Военные губернаторы этих двух областей до 1881 года подчинялись Оренбургскому генерал-губернатору, а местом пребывания Тургайского губернатора вплоть до 1917 года был Оренбург.
Но постепенно Оренбург утрачивает функции военной столицы обширного края. В 1870 году из Оренбургского генерал-губернаторства в Кавказское наместничество был передан Мангышлакский уезд. В 1881 году Оренбургское генерал-губернаторство и Оренбургский военный округ упраздняются.
Почти 150 лет Оренбург являлся официальным центром освоения и исследования громадного степного края, первыми исследователями которого были видные русские ученые и общественные деятели, сподвижники Петра I: В. Н. Татищев и И. К. Кирилов, а также их верный помощник, "оренбургский Ломоносов" П. И. Рычков. Через Оренбург направлялись в Казахстан, Среднюю и Центральную Азии многочисленные научные экспедиции и дипломатические миссии. Вдоль реки Урал проследовали один за другим отряды академических экспедиций 1768–1774 годов. Три из них получили название оренбургских. Всю свою жизнь посвятили изучению Урало-Каспийского края Э. А. Эверсманн, Г. С. Карелин. Западно-Казахстанский край занял важное место в научных исследованиях Н. А. Северцова и Н. А. Зарудного. В начале XX века много и плодотворно работает в приуральских степях С. С. Неуструев.