Колумб не просто читал труды классиков древнего мира и последующих эпох по интересовавшим его вопросам, но тщательно размышлял над ними, о чем говорят многочисленные пометки, сделанные им на полях принадлежавших ему книг этих авторов, ряд которых сохранился до нашего времени. Некоторые из них он постоянно возил в своем багаже, не расставаясь с ними даже в длительных и опасных морских плаваниях и обращаясь к ним почти всегда, когда возникала такая потребность. Постоянными спутниками его жизни были труды Платона, Аристотеля, Птолемея, Сенеки, Педро дэ Айи, Марко Поло, а также его старшего современника флорентийского географа и картографа Тосканелли. Размышляя над их гипотезами и предположениями относительно формы и размеров Земли, соотношения между поверхностью ее суши и водных пространств, а также учитывая возможности новых типов кораблей и возникновение более совершенных навигационных приборов и расчетов, столь успешно уже применявшихся португальцами, Колумб приходит к революционному выводу, в манящую европейцев сказочную Индию можно пройти морским путем, следуя в западном направлении через Атлантику. Именно с этой, буквально пугающей своей неожиданностью и дерзновением идеей великий генуэзец решает обратиться к самому заинтересованному в прокладывании морского пути в заветную Индию суверену Европы — королю Португалии Жоау Второму.
Попасть малоизвестному человеку на аудиенцию к любому королю — дело далеко не простое, тем более для иностранца. Но Колумб жил в Португалии уже с 1576 года, где вместе с братом Бартоломео работал в мастерской по изготовлению географических и навигационных карт и где у него сформировался его радикальный план достичь Индии западным морским путем. Именно из Лиссабона он совершает свои дальние атлантические плавания, набираясь большого опыта в навигации, изучая превалирующие океанские течения и направления ветра в разных широтах Атлантики, перенимая опыт и сведения в мореходном деле от португальцев — самых передовых мореходов Европы. Здесь же в Лиссабоне Христофор женится на португальской аристократке из очень влиятельной семьи донье Фелипе ди Перетрельу.
Лиссабон стал также тем местом, где Колумб окончательно отрабатывает свой дерзновенный проект. Еще при предшественнике Жоау Второго короле Альфонсе Пятом генуэзскому мореходу и картографу становится известно, что португальский монарх находится в контакте с выдающимся флорентийским географом Тосканелли. Тот король, столь активно продолжавший дело Энрике-Мореплавателя и несколько озабоченный медленным продвижением его мореходов вдоль берегов Африки, интересовался у ведущего представителя науки того времени его мнением относительно наиболее короткого морского пути в Индию. Согласно сохранившимся письмам и картам, в своих ответах королю Тосканелли полагал, что таким путем является маршрут из Европы через Атлантику на Запад и что на этом пути должны быть острова Речь фактически шла о возможности совершения кругосветного путешествия. Чтобы подтвердить эту идею, Колумб обменивается письмами с Тосканелли, что помогает ему еще больше уверовать в правоту своего плана. Он начинает готовиться представить его португальскому государю. Благодаря связям родственников доньи Фелипе со двором после продолжительных ожиданий Колумб получает, наконец, разрешение на такую аудиенцию в 1483 году. Король внимательно и вежливо выслушал предложение Колумба и затем передал его на рассмотрение группе своих ученых советников. После тщательного изучения ими плана генуэзца они единодушно рекомендуют его отклонение как научно необоснованного и практически неосуществимого. К этому времени португальские каравеллы выходят к берегу сегодняшней Нигерии и возводят там форт Сау-Жоржи-да-Мина, через который начинает поступать такое количество золота и черных рабов из африканских стран, что они становятся важным фактором экономики страны. На фоне этих свершений Колумб получает отказ, но не расстается со своим планом. Рассчитывая со временем на улучшение его перспектив при дворе Лиссабона, он продолжает терпеливо ждать и не прекращает поиск влиятельных людей для поддержания своей идеи перед монархом.