Наступило лето 1648 года, и Семен Дежнев снова получил назначение для плавания морем на Анадырь. Много огорчений доставил Дежневу некий Герасим Анкудинов, который на протяжении около десятка лет грабил торговых и промышленных людей на Лене, Яне, Индигирке и Колыме. Узнав, что Дежнев идет на Анадырь, Анкудинов собрал свою шайку. Тридцать головорезов решили разграбить дежневские кочи, и с этой целью Анкудинов присоединился самовольно со своим судном к флотилии, находившейся в распоряжении Дежнева и Федота Алексеева Попова. Вся эта история с происками Аикудинова была выяснена лишь недавно исследователем М. И. Беловым. До этого Анкудинов считался чуть ли не помощником Семена Дежнева.
В плавание к Анадырю отправилось 90 человек, считая и анкудиновских молодцов.
20 июня 1648 года семь кочей из Нижне-Колымска двинулись к «великому морю-океану».
Когда кочи шли на восток, разразилась буря, и два судна погибли. Люди сошли с разбитых кочей на берег и подверглись нападению коряков. В бою много русских было убито, а те, кто уцелел, остались жить у моря. Остальные суда продолжали свой путь. Около 20 сентября Дежнев и его спутники увидели темный и грозный Большой Каменный Нос, окаймленный полосой пенных бурунов.
«…И тот нос вышел в море гораздо далеко, а живут люди, называют их зубатыми, потому что пронимают они сквозь губу по два зуба немалых костяных», — рассказывал потом Дежнев. Теперь с бесспорной точностью установлено, что то были эскимосы, носившие костяные втулки в отверстии, прорезанном в нижней губе.
Мимо Носа прошли лишь три судна: два коча Дежнева — Попова и один — Герасима Анкудинова, потому что в пути до мыса буря вновь побила два корабля. Коч Герасима Анкудинова нашел свою гибель в проливе между Азией и Америкой. Дежневу пришлось пустить буйных анкудиновских молодцов на свой коч.
А вскоре, после 20 сентября 1648 года, исчез в Тихом океане и коч Попова. «И того Федота со мною, Семейкою, на море разнесло без вести», — поведал Дежнев.
Дежневский коч носило по морю бурей, начавшейся около 1 октября 1648 года, и выбросило «на берег в передний конец за Анадыр реку». К анадырскому устью казаки брели на лыжах десять недель. Это указывает на то, что коч погиб, возможно, где-то вблизи Олюторского полуострова. После прихода на Анадырь в отряде Дежнева осталось лишь двенадцать человек.
Эти двенадцать смельчаков сумели в весну 1649 года построить речные лодки. На верхнем течении Анадыря русские встретили кочевых анаулов — незнакомое им юкагирское племя. Недешево обошлась эта встреча Дежневу: анаулы отметили его «смертной раною», когда он стал брать с них ясак. Но Дежнев выжил и стал руководить постройкой острожка на Анадыре чуть повыше устья Майна. Русские жили теперь за крепкими стенами, срубленными из вековых лиственниц и обведенными глубоким рвом. Так началось заселение нового края.
Вскоре колымские землепроходцы узнали о том, что на Анадырь можно пройти сушей через Анюйский хребет. По новому пути двинулись отряды Семена Иванова Моторы и неутомимого Михаилы Стадухина. Достигнув Анадырского острожка, Мотора стал служить вместе с Дежневым. Стадухин же начал своевольничать и так преследовать Дежнева, что тот начал жить «бегаючи и укрываючись от его Михайловой изгони». Дежнев и Мотора однажды даже бросили острожек и ушли искать «захребетную реку Пенжин», лишь бы быть подальше от Стадухина. Но, на их счастье, Михайло сам ушел на Гижигу, Пенжину и Тауй, где находился шесть лет.
После гибели Семена Моторы в 1652 году анадырские служилые выбрали Дежнева своим начальником, «приказным человеком». В то же лето Дежнев и Никита Семенов, сплыв на кочах вниз по Анадырю, открыли в устье реки на большой отмели — «корге» богатейшее лежбище моржей. Там начался прибыльный промысел.
Дежнев стал составлять чертеж нового края — от Анюя и «Камня», от верхнего Анадыря до самого поморья — «до той корги, где вылягает зверь». Чертеж впоследствии был бесследно утрачен, но Дежнев писал о нем, отмечая, что на чертеже были изображены большие и малые притоки Анадыря. Были и записи Дежнева о границе березовых и лиственничных лесов на Анадыре, о местах «замора» красной рыбы в реке. Он усиленно собирал сведения о состоянии льдов в море между Анадырем и Большим Каменным Носом.