Через несколько лет, в 1364 г., эпидемия вновь усилилась после небольшого затишья. В летописях описывается мор в Ростове, Твери, Пскове, Москве и Литве, впрочем, очевидно, что и во всех остальных городах чума тоже побывала. Эпидемия возвращается снова и снова: через девять лет, в 1373 г., — опять опустошение городов, и 1377 г. — вновь, особенно сильно на западе, в Смоленске. (Есть летописные сведения, что после эпидемии 1387 г. в Смоленске осталось пять человек: они вышли из города и затворили ворота). В летописях описания «глада» и мора постоянны: иной раз кажется, что спокойных времен просто не было. Последствия чумных эпидемий ужасающи: вымирание целых городов и сел, исчезновение ремесел, запустение обрабатываемых земель. Города перерождались после эпидемии: город — не столько постройки, сколько жители, а потому невозможно было сохранить преемственность традиций и обрядов. Эпидемия этого периода настолько детерминировала жизнь людей, что все остальные социальные факторы можно считать вторичными.
Однако люди переходят к восстановлению городов достаточно быстро. В качестве мероприятий по распространению чумы, помимо бегства населения из зараженных мест, применялись костры: вдоль всего тракта жгли огни, которые якобы препятствовали распространению «миазмов». Чума отступала после холодных зим: чумная бацилла восприимчива к холоду, а потому после заморозков эпидемическая ситуация улучшалась. Русские бани и традиция поддерживать чистоту тоже влияли положительно, но защищали скорее сельское население. Скученность народа в городах приводила к невозможности уберечься от разносчиков чумы. Впрочем, позже в крупных городах строится все больше бань. К концу XVI в. в Москве их несколько тысяч, они даже облагаются отдельной пошлиной. Это, однако, не предотвратило чумную эпидемию середины XVII в., точнее, 1654–1657 гг.
Эпидемия чумы времен Алексея Михайловича считается наиболее изученной, историки неоднократно обращались к ней, изучая ход и последствия этой эпидемии. Откуда пришла чума на этот раз, было не понятно, говорили о Нижней Волге или Азии как возможном пути распространении заразы. Когда чума добралась до столицы, патриарх Никон увез семью Алексея Михайловича в Троице-Сергиев монастырь, обеспечив им карантин. Царь был в то время с войском, так как продолжалась одна из многочисленных руссо-польских кампаний. Летом 1654 г. Москва была охвачена чумой полностью, город завален трупами, оставшиеся в живых мародерствовали и, награбив, покидали город. Зараза быстро перешла и в другие города: Тулу, Калугу и Галич, и двигалась далее, не встречая преград, к Костромской и Ярославской землям, охватывая малые и большие города. Единственным городом, который остался в стороне, был Новгород. Распространению чумы способствовали стрельцы, покидавшие Москву, и ремесленники, бежавшие в родные города из зачумленной столицы. Города обезлюдели. Приказы — органы исполнительной власти — не работали: дьяки и подьячие умерли или разбежались. Мертвых некому было хоронить, а священники не успевали отпевать людей даже по несколько человек.