Так как Хэлси считал войну неизбежной, 1 декабря 1941 года он совершил довольно неожиданный и спорный поступок — перевел свой флагманский авианосец «Энтерпрайз» и корабли сопровождения на положение военного времени. Это соединение вышло из Пирл-Харбора, чтобы доставить самолеты морской пехоты на Уэйк. Его инициатива оказалась уместной, так как через 6 дней японцы совершили нападение на Пирл-Харбор. Эскадра Хэлси была послана обшарить район вокруг Гавайев, чтобы попытаться найти японский флот. Боевой дух Хэлси и его предусмотрительность подействовали на оглушенный Тихоокеанский флот подобно живительному эликсиру. Поэтому совершенно естественным было поручить именно Хэлси командовать рейдами авианосцев против японских островных аванпостов — Маршалловых островов, Уэйка и Маркуса, которые были проведены в январе, феврале и марте 1942 года. Командующий силами сопровождения контр-адмирал Рэй Спрюэнс писал своей жене: «Билл Хэлси — великий человек, хорошо служить с ним, особенно в такое время». Через месяц Спрюэнс аплодировал Хэлси как «прекрасному моряку, который наносит удар, как только получает возможность».
Первые успехи Хэлси привлекли внимание публики, но лишь высшее командование и участники операции знали о сверхсекретном рейде, которым он командовал в апреле 1942 года. Речь идет о бомбардировке Токио армейскими бомбардировщиками, взлетевшими с авианосца «Хорнет». Операция требовала отваги, и Хэлси обладал ею в полной мере. Опять процитируем Спрюэнса: «Я не беспокоюсь, пока нахожусь в море вместе с Биллом Хэлси. Там, где появляется он, все идет нормально, если ему дают немного инициативы». Спрюэнс был прав. Подняв флаг на «Энтерпрайзе», Хэлси привел свои 2 авианосца в точку в 620 милях от берегов Японии и поднял 16 бомбардировщиков В-25 «Митчелл», которыми командовал подполковник Джеймс Г. Дулитл. 18 апреля они бомбили Токио и позднее совершили аварийную посадку в Китае.
Не приходится удивляться тому, что напряженная служба с момента нападения на Пирл-Харбор подорвала здоровье Хэлси. В конце мая он слег с тяжелой формой экземы, которая была настолько сильна, что Хэлси не мог спать. Адмирал Нимиц, командующий Тихоокеанским флотом, не имел иного выбора, как отправить его в госпиталь — накануне эпохальной битвы при Мидуэе! Неспособный командовать авианосцами в этом бою, Хэлси выбрал в качестве замены Спрюэнса — не летчика! — и передал ему свой штаб, включая Майлса Браунинга. Точно измерить вклад штаба Хэлси в эту грандиозную победу невозможно, но его роль, несомненно, была одной из решающих.
После лечения в Штатах Хэлси выздоровел и в октябре вернулся на пост командующего Авианосными силами. Он ждал, что ему придется вести «Энтерпрайз» и «Хорнет» на помощь морской пехоте, отчаянно пытавшейся удержаться на острове Гуадалканал в юго-западной части Тихого океана. Однако после прибытия Хэлси получил неожиданный приказ сменить вице-адмирала Роберта Ли Гормли на посту командующего силами Юго-Западной части Тихого океана. Его жажда боя делала такой выбор вполне естественным, так как нужно было развеять ореол отчаяния и неудач, окружавший Гормли. Однако возвышение до командующего театром военных действий привело Хэлси на берег — в Нумеа на острове Новая Каледония. Вдобавок, все американские авианосцы были либо потоплены, либо ремонтировали полученные в боях повреждения, и Хэлси был вынужден полагаться только на базовую авиацию.
Не тратя времени даром, Хэлси сумел переломить ход событий, хотя это стоило ему многих кораблей и больших потерь в людях. В первый же месяц его командования произошли бой у островов Санта-Крус и титаническая многодневная битва возле Гуадалканала. Тщательно взвесив шансы, Хэлси бросил в бой буквально все — до последнего корабля и последнего человека, чтобы решить исход битвы за Гуадалканал. Позднее он писал: «Лишь один из принципов морской стратегии был выжжен в моих мозгах: самая лучшая оборона — мощное наступление. Лорд Нельсон выразился очень удачно: «Ни один капитан не поступит неправильно, если подведет свой корабль вплотную к неприятельскому». Именно этот наступательный дух вселил уверенность в дрогнувших было солдат и матросов. Хотя союзники еще не выиграли битву за Гуадалканал, после победы в морском сражении в середине ноября ее исход был предрешен.