Вспышки чумы с ужасающей регулярностью продолжались в VI и в VII веках. Из-за отсутствия статистических данных невозможно оценить их влияние на численность населения. По оценкам историков, бубонная чума, поразившая Средний Восток и Западную Европу в 1348-1349 годах, убила треть населения. Нет оснований считать, что вспышки чумы в VI веке были менее жестокими. Многие из недавно процветавших городов и селений, вероятно, опустели и пришли в упадок. Мусульманские завоеватели, вступавшие в города Сирии и Палестины в 630-х и 640-х годах, возможно, ходили по улицам, заросшим травой и колючим кустарником среди древних колонн, а немногочисленные выжившие горожане селились в развалинах роскошных дворцов своих предков.
Эпидемии были не единственной проблемой, с которой столкнулась Сирия во второй половине VI века. В V и начале VI века отношения между Византией и Сасанидами были в основном мирными. Обе силы уважали границы зон влияния в Сирийской пустыне на юге и в горной Армении на севере. Однако в середине VI века завязалась масштабная и весьма разорительная война между двумя великими державами. Сасанидские шахи многократно вторгались на территорию Византии. В 540 году они взяли великую западную столицу — Антиохию, — а в 573 году захватили важную столицу провинции Апамея. В обоих случаях они унесли с собой немало трофеев, а кроме того, множество людей переселились в новые города Персидской империи.
Если в VI веке отношения между империями ухудшались, то в VII они совсем испортились. В 602 году император Маврикий со всей семьей был убит взбунтовавшимися солдатами. За несколько лет до того император дал убежище молодому и энергичному сасанидскому монарху Хосрову II, временно смещенному с престола. Теперь Хосров воспользовался смертью своего благодетеля как предлогом для опустошительного нападения на Византийскую империю. Его армии одержали несколько впечатляющих побед. В 611 году персы вышли к Босфору прямо напротив Константинополя. В 619 они захватили Александрию и весь Египет.
Византию спас император Ираклий (610-641). Он управлял византийскими провинциями в Северной Африке, однако в 610 году отплыл в Константинополь с войском своих провинций и сбросил с трона жестокого узурпатора Фоку. Все время его правления ушло на борьбу с персами. После многолетней войны, когда, казалось, ничто не способно остановить персидские армии, Ираклий в 624 году переломил ход кампании, обрушив мощный удар на тылы врага. Он принял смелое и блестящее стратегическое решение провести войско от турецкого побережья Черного моря через Северный Ирак и захватил великий храм огнепоклонников в Шизе и дворец Хосрова в Дастгарде. После смерти своего главного противника, Хосрова II, в 628 году, когда в Персии завязалась борьба за трон, Ираклий сумел восстановить мир, сохранив прежнюю границу между двумя империями, проходившую по реке Хабур. В 629 году он переговорами добился вывода персидских войск из Сирии и Египта и занялся установлением правления Византии в возвращенных провинциях. 21 марта 630 года он пережил миг высшего триумфа, вернув в Иерусалим реликвию — животворящее древо Креста Господня, захваченное персами.
Хотя персы потерпели решительное поражение, завоевание ими Сирии и Египта нанесло большой ущерб власти Византии в странах Леванта. Помимо вызванного военными действиями кровопролития, многие из грекоязычной элиты, по-видимому, эмигрировали в безопасные области Северной Африки и Рима. Сражения вызвали много разрушений, особенно в городах, но, возможно, еще важнее была утрата традиции имперского управления и администрации. Большую часть лет времен проповеди Мухаммада Сирия и Палестина находились под управлением персов, а не византийцев, и только в 630 году, за два года до смерти Пророка, Византия восстановила контроль над ними. Тем не менее контроль, конечно же, был весьма слабым, и, вероятно, во многих областях влияние византийской администрации было совсем незаметным. Большинство сирийцев младшего поколения не сохранило воспоминании о былом могуществе имперских властей и совершенно не было лояльно Константинополю. По мере того, как постепенно восстанавливалась власть Византии, набирали силу и религиозные разногласия, разделявшие Сирию в VI веке. Император Ираклий решительно стремился установить единомыслие среди христиан, многие из которых отвергали его религиозные взгляды.