В 1917 году Бен-Гурион женился в Нью-Йорке на Поле Мунвейс, молодой еврейке из России, которая на протяжении более 50 лет была его верной подругой (умерла в 1968 году).
После Первой мировой войны Бен-Гурион вернулся в Палестину и возобновил активную деятельность в рабочем движении. В 1935 году он был избран председателем правления Еврейского агентства и оставался на этом посту вплоть до образования Государства Израиль.
В 1940-е годы Бен-Гурион стал одним из лидеров борьбы за создание еврейского государства. Он резко возражал против Белой Книги, ограничившей право евреев приезжать в Палестину, спасаясь от угрозы нацизма, и покупать здесь землю. Помогал нелегальной алие, создавал новые еврейские поселки.
После Второй мировой войны руководители трёх подпольных сионистских организаций (Хагана, Иргун и Лехи) заключили соглашение о начале совместной вооружённой кампании против британских властей. В 1946 году силы сопротивления провели ряд масштабных диверсий, а британские войска и полиция — массовые аресты и высылки.
29 ноября 1947 года ООН приняла резолюцию о разделе Палестины на еврейское и арабское государства, и Бен-Гурион стал во главе Народного совета еврейского населения Эрец-Исраэль и избранного советом Народного правления. На следующий день после принятия ООН резолюции о разделе Палестины началась Война за независимость. С самого начала войны Бен-Гурион руководил обороной еврейских поселений.
Стоял вопрос о практическом создании еврейского государства. Весной 1948 года Бен-Гурион настоял на провозглашении государственной независимости немедленно по истечении срока британского мандата 15 мая 1948 года. Британский мандат — это режим управления Великобританией этого региона по мандату Лиги Наций. Помимо территории современного Израиля в состав мандата входили территории современных Иордании, Иудеи и Самарии (Западного берега реки Иордан) и сектора Газа.
На 15 мая 1948 года было намечено окончание Британского мандата на Палестину, евреям предоставлялся шанс создать своё государство. Однако мнения на этот счёт разделились. Противодействие США и угроза захвата Палестины арабскими армиями заставляли многих задуматься о возможности создания государства. Эти настроения проникли также и в Рабочую партию Земли Израиля. Видные деятели партии (Элизэер Каплан, Давид Ремез и другие) выступили против немедленного создания государства, резкую противоположную позицию занял Давид Бен-Гурион, за которым стояло большинство рядовых членов партии.
12 мая 1948 года силы Арабского легиона вторглись в Палестину, в тот же день Бен-Гурион находился на заседании Народного правления, где решался вопрос о создании государства. Под конец дня правление приняло решение создать еврейское государство в Палестине 14 мая 1948 года. После принятия решения по созданию государства оставался нерешённым ещё один важный вопрос — о включении в текст Декларации независимости описания точных границ. Бен-Гурион считал, что не нужно этого делать, так как он стремился расширить государство.
14 мая Бен-Гурион прибыл к зданию Тель-Авивского музея, где в четыре часа он зачитал Декларацию независимости, тем самым провозгласив создание Государства Израиль. Таким образом, за несколько часов до окончания действия мандата, на основании Плана раздела Палестины, было провозглашено Государство Израиль.
В первом официальном правительстве Израиля Бен-Гурион занял пост премьер-министра и министра обороны.
В результате последовавшего за этим второго этапа Арабо-израильской войны (1947–1949 года) арабское государство создано не было. 1 июня 1948 года было заключено перемирие, теперь Израилю не грозила опасность быть уничтоженным.
После окончания войны за независимость главной целью Бен-Гуриона стало собирание еврейского народа в Израиле. Он поставил задачу за четыре года увеличить еврейское население государства вдвое. Тысячи людей стали прибывать в Израиль, и за четыре года в него прибыло 585 748 человек. Условия прибывающих были тяжелыми, им приходилось селиться в палатках, а коренные жители страны были обложены тяжёлыми налогами, государственная казна не раз оказывалась пустой. Также перед Бен-Гурионом встаёт задача — завершить объединение еврейских военных соединений. Именно он во многом определил характер и структуру Армии обороны Израиля, официально сформированной сразу же после провозглашения независимости. Бен-Гурион обеспечил единство вооруженных сил Израиля.