В XVII веке Новоспасский нередко посещала императрица Елизавета Петровна. При ней же была заложена современная монастырская колокольня.
Новоспасский монастырь сильно пострадал в 1812 году. Французы осквернили храмы, разграбили имущество окрестных жителей, укрытое под кров лей соборного храма. Наместник монастыря, престарелый о. Никодим, был подвергнут пыткам и лишь чудом остался жив. В те страшные дни на кладбище монастыря был похоронен замученный французами священник соседней церкви Сорока мучеников о. Петр Вениаминов (Гаврилов). После французского нашествия обитель быстро оправилась. К 1820 году все здания обители, пострадавшие от бесчинств французов, были отремонтированы. В XIX веке ее храмы и другие здания неоднократно обновлялись.
В храме пребывают частицы мощей преподобного Серафима Саровского, апостола и евангелиста Марка, святителя Иоанна Златоуста, преподобномученицы великой княгини Елизаветы Феодоровны, других угодников Божиих. На север ной стене западной части соборной паперти – остатки чтимого образа Спасителя (фреска). Кроме соборного Спасо-Преображенского храма в обители сохранились: церковь во имя святителя Николая Чудотворца (1652 г.), церковь Покрова Пресвятой Богородицы (1673–1675 г.), надвратная (в колокольне) церковь во имя преподобного Сергия Радонежского (1759–1785 гг.), Знаменская церковь-усыпальница (1791–1795 гг.), под алтарем которой похоронены представители рода Шереметевых.
С древнейших времен в Новоспасском монастыре находили место последнего упокоения представители боярского рода Романовых – предки царственного Дома. Все без исключения государи всероссийские, начиная с Михаила Феодоровича, непременно совершали «царские выходы» в Новоспасскую обитель, чтобы поклониться отеческим гробам. Здесь покоятся родоначальник Романовых Роман Юрьевич Захарьин, его сыновья, мать первого царя рода Романовых великая государыня инокиня Марфа (Ксения Иоанновна Шестова-Романова), пострадавшие при Годунове братья патриарха Филарета и их отец Никита Романович Юрьев (в схиме Нифонт), царевна Ирина, дочь Михаила Феодоровича, и другие яркие представители этого судьбоносного для России рода. 17 сентября 1995 года в Новоспасский монастырь из Кремля торжественно при большом стечении народа были перенесены останки московского генерал-губернатора, дяди Николая II, великого князя Сергея Александровича, зверски убитого террористом Каляевым в 1905 году. Захоронение великого князя было обнаружено возле здания бывшего Верховного совета на Ивановской площади Кремля. Долгое время это место использовалось как стоянка правительственных машин. Там же был воздвигнут крест-памятник великому князю, выполненный по эскизам Васнецова скульптором Н. Орловым и автором проекта Д. Гришиным. Этот крест был уничтожен в 1918 году.
Небольшая часовня у восточной стены монастыря указывает на место погребения подвижницы XVIII столетия, невольной затворницы инокини Досифеи (в миру княгини Августы Таракановой) – дочери от тайного, но законного брака императрицы Елизаветы Петровны с графом А.Г. Разумовским.
В этом монастыре захоронены многие представители родственных Романовым семейств: Оболенские, Сицкие, Трубецкие, Ярославские, Нарышкины, Гагарины, Новосельцевы. Над входом в усыпальницу в начале XX века был устроен портал в русском стиле с мозаичной иконой Нерукотворного Спаса. В годы, последовавшие за закрытием монастыря, когда на его территории разместили концлагерь, усыпальница Рома новых подвергалась систематическому расхищению. В настоящее время захоронения в подклете Преображенского собора приводятся в порядок.
В ноябре 1918 года Чрезвычайная комиссия Рогожско-Симоновского района организовала здесь исправительно-трудовой лагерь для женщин, не угодивших новым властям. Одной из таких заключенных была дочь Льва Николаевича Толстого Александра Львовна Толстая. Из ее воспоминаний вырисовывается ужасная картина уничтожения монастырского кладбища, разорения могил, осквернения храмов. Она рассказывала, как заключенные разрывали по ночам могилы в поисках драгоценностей, чтобы за удачную находку получить отпуск в город. Первые годы Советской власти в монастыре находилась женская тюрьма, затем – один из первых в Москве исправительно-трудовой лагерь для уголовников и политических заключенных (ИТЛ).