Милан и Венеция уничтожили род Каррара в войне, благодаря которой в 1404–1406 годах республика захватила контроль над такими ценными городами, как Падуя, Верона и Виченца. Вслед за этим в 1420 году Венеция получила большую часть Фриули. Систему управления этими территориями опробовали на Тревизо. Допускалась определенная степень автономии: местные дела контролировала городская ассамблея, или совет, но высшая власть принадлежала Венеции и вершилась руками ректора, который подчинялся венецианскому Сенату и Совету Десяти. Постепенно провинции на материке стали приносить Венеции столь необходимый ей доход. В течение последующих столетий знати принадлежали большие поместья по всей территории Вене-то и Фриули. С точки зрения культуры республика тоже немало выиграла: с Падуей она приобрела один из первых университетов Европы, а позже привлекла таких художников, как Тициан, Веронезе и Палладио (соответственно, из Пьеве ди Кадоре, Вероны и Виченцы).
Но подобное развитие событий таило и серьезную опасность. Венеция дорого заплатила за свои приобретения: она позволила Милану стать еще могущественнее, а дальнейшая экспансия на материке — как не преминул предостеречь Томмазо Мочениго в своей прощальной речи, — неизбежно повлекла за собой непомерные расходы. Особенно Мочениго порицал воинственные стремления Франческо Фоскари, человека, который, как опасался Мочениго, мог стать следующим дожем; но сейчас, анализируя то время, историкам политика Фоскари кажется не более чем неизбежным следствием экспансионизма его предшественников. Вмешательства в дела Северной Италии принесли республике в последующие несколько десятилетий Брешию и Бергамо, но ослабили способность Венеции противостоять туркам на Востоке. Однако, заключив и разорвав немало союзов с Миланом, Флоренцией, Неаполем, Мантуей, Феррарой и другими городами, Венеции удалось сохранить практически нетронутыми свои завоевания на материке.
Венеция выигрывала войны благодаря кондотьерам, и многие блюстители этических и нравственных начал того времени сочли это окончательным и пагубным отступлением от республиканских принципов. Такая точка зрения получила некоторое подтверждение в случае с Франческо Буссоне. Буссоне, более известный как Карманьола, оставил службу у Висконти и в 1423 году подписал контракт, обязывавший его сражаться за республику. Сначала он показал себя искусным полководцем, потом обнаружил склонность к самоуправству. В 1432-м его хитростью заманили в Венецию, арестовали, когда он выходил из Дворца дожей, и месяц спустя обезглавили. Преемники Карманьолы, кондотьеры Гаттамелата и Коллеони, показали себя более верными слугами республики.
Венеция снова оказалась под угрозой, когда Карл VIII Французский перешел через Альпы, дошел до самого Неаполя и крупные европейские альянсы оказались замешаны в дела Италии. В то же время папы, и особенно воинственный папа Юлий II (1503–1513), были намерены во что бы то ни стало получить свою долю от любых земель, приобретенных в результате иностранных интервенций. Кроме того, Юлия раздражала независимая политика Венеции и то, что республика после смерти папы Александра VI в 1503-м посмела захватить папские территории, в том числе города Римини и Фаенца. В конце концов в 1509-м году Юлию удалось при помощи Камбрейской лиги настроить против Венеции мощный и, казалось бы, непобедимый альянс — Францию, Испанию, Римскую империю, Венгрию, Мантую и Феррару. Каждое из этих государств надеялось получить или вернуть себе земли Венеции. Победив Венецию и разделив между собой ее владения, все они, настаивал папа, должны будут отправиться в крестовый поход против турок. Для полноты картины Венецию отлучили от церкви.
Когда венецианскую армию под предводительством кондотьеров в пух и прах разбили французы при Аньяделло, большая часть венецианских городов на материке воспользовалась случаем, чтобы вырваться из лап льва Сан-Марко. Сама же Венеция приготовилась к осаде, наполнила склады пшеницей и постилась по три дня в неделю в надежде умилостивить Божий гнев, который, как считали многие, обрушился на город за его грехи. Но с Божьей ли помощью или без нее, Камбрейская лига вскоре распалась из-за разгоревшихся внутренних распрей. Юлий был удовлетворен тем, что Венеция признала его власть (что свидетельствует об отчаянном положении города), когда в феврале 1510-го послы Венеции в течение часа униженно простояли на коленях у дверей собора Святого Петра, пока зачитывались вслух условия договора. Однако простой люд (в значительно большей степени, чем дворянство) таких городов, как Брешиа и Верона, постепенно приходил к выводу, что венецианское правление было если и не идеальным, то все-таки предпочтительнее других вариантов. Вступая попеременно в союз то с папской властью, то с Францией, к 1516 году республика вернула все утраченные было территории, кроме ненадолго попавших ей в руки папских земель и части Апулии.