Особиста доля Унамуно також була не менш складною. Його батько, який намагався заробити на життя, емігрувавши до Мексики, помер, коли хлопчикові виповнилося шість років. Ця сумна подія назавжди залишила у майбутнього інтелектуала «комплекс сирітства», який він намагався подолати творчістю. Від батька в Унамуно також залишилась перша пам’ять про широкий культурний світ, адже, крім невеликих грошей, родина успадкувала спогади про його подорож до Нового світу і чимало книг. Образ матері асоціювався в Унамуно з баскською культурою, яка, з одного боку, надавала притулок од самотності, а з другого, замикала його в обмеженому провінційному просторі. Звідти беруть початок онтологічні проблеми Унамуно. Новітні інтелектуальні впливи, які приніс модернізм, особливості темпераменту письменника, а також певні трагічні обставини його особистого життя дедалі більше поглиблюють розколи у свідомості й психіці Унамуно. Під час навчання на факультеті філософії і літератури Мадридського університету Унамуно захоплюється різними формами раціоналістичної філософії, зокрема, геґельянством, позитивізмом, марксизмом, внаслідок чого втрачає віру в Бога. 1884 року він захищає дисертацію «Критика питання походження та історії баскської мови» і розпочинає свою академічну кар’єру. В 1891 році він одружується з Кончею Лісарраґа і отримує кафедру грецької мови в Університеті Саламанки, у старовинному кастільському місті, з яким буде пов’язана решта його життя. 1895 року він друкує збірку есе «З приводу національної справжності» («En torno al casticismo»), де обґрунтовує ідею «інтраісторії»: Унамуно закликає відкинути поверхневий раціоналізм науки й офіційну історіографію та пірнути під поверхню мовчазного життя, шукати всередині, в глибинах повсякденної реальності вічне, постійне — метаісторичну (антиісторичну) або «інтраісторичну» Іспанію, явлену в символах, образах, снах, метафорах. «Історичне теперішнє можливе тільки через існування традиції теперішнього, оскільки традиція є субстанцією історії. Традиція може бути уявлена як жива сутність історії, як осад, як вияв інтраісторичного, як несвідоме в історії», — пише Унамуно.
1897 року побачив світ перший роман письменника «Мир у війні» («Paz en la guerra»), заснований на подіях Другої карлістської війни. В ньому Унамуно на практиці застосовує ідею інтраісторії. Внутрішня суперечливість мислення Унамуно зафіксована вже в самій назві роману, яка своєю формою нагадує оксюморон. Тезою тут постає поняття «мир», яке трактується надзвичайно широко: не тільки як стан без війни, а й короткі періоди стабільності у вічних світових змінах і моменти, коли персонажі приходять до злагоди з собою. Антитезою «миру» є поняття «війна», яке має кілька значень: це і Друга карлістська війна, що становить історичне тло оповіді, і динаміка глобальних природних і соціальних змін, і внутрішня екзистенційна тривога індивідів. Як випливає з роману, Унамуно не досягає жодного синтезу опозиції «війни» і «миру»: мир виявляється квінтесенцією війни, а війна народжується миром. Члени опозиції проникають одне в одного, але формують відкриту проблемність.
Протягом певного часу Унамуно перебував під впливом соціалістичних ідей і захоплювався сцієнтизмом, проте 1897 року в його духовній біографії відбувається екзистенційний стрибок: він переживає гостру кризу свідомості, безпосереднім поштовхом до якої стає хвороба його третього сина, а також різко відчутий жах можливої смерті від стенокардії. Унамуно сприймає особисті й сімейні проблеми як покарання за те, що він зрікся своєї дитячої віри. Тепер він прагне її відновити, але не може цього зробити, оскільки раціо заперечує факт існування воскресіння після смерті. Йому надзвичайно близькими стають такі філософи, як Б. Паскаль і С. К’єркеґор.
Мислитель пише: «У нас немає іншого виходу, як спиратися на докази розуму, але цей людський розум не тільки не може довести в раціональний спосіб той факт, що душа наділена безсмертям і що людська свідомість не губиться назавжди у прийдешніх часах, а навпаки, він наочно демонструє, що індивідуальна свідомість не існує після смерті... Проте за межами розуму є ще ірраціональне начало, яке можна також назвати надраціональним, інфрараціональним або контрараціональним; за цими межами перебуває абсурдна віра Тертуліана — очевидна, тому що неможлива. І ця абсурдна віра не може спиратися ні на що інше, окрім абсолютної невизначеності». «Трагічне відчуття життя» (так називається й головний філософський трактат Унамуно, з якого взята наведена цитата) народжується з непримиренного конфлікту розуму і емоції, які перебувають у постійному взаємному запереченні і водночас підживлюють одне одного. Чим переконливіше розум позбавляє людину надії на безсмертя, тим гостріше бажання індивіда це безсмертя отримати. І навпаки: чим глибше відчай безнадії, тим активніше емоція підштовхує розум на пошук нових доказів безсмертя.
Цей світогляд також називають «агоністичним» (від поняття «агонія», яка є ключовою категорією філософії Унамуно). Це слово тлумачиться по-унамунівськи парадоксально: не тільки як останні моменти земного шляху людини, коли тіло продовжує чіплятися за життя, а й як давньогрецький «агон» — боротьба або змагання, в цьому випадку «розуму» і «емоції», які сходяться у двобої за особисте безсмертя людини. Якщо це безсмертя неможливе у безпосередній спосіб, людина починає шукати засобів його компенсування — закріплення пам’яті про себе у нащадках як фізично (у випадку народження власних дітей), так і духовно (через різноманітні творчі завдання: створення книг, розвиток оригінальних задумів, працю на благо суспільства). «Агонія» визначає культ чистої креативності, що поширюється на всі прояви розлогого життя-твору Унамуно.
Практично всі тексти, а також приватне і соціальне життя Унамуно після 1897 року позначені «трагічним відчуттям життя». У 1900-1914 роках він обіймає посаду ректора Саламанкського університету. 1902 року виходить у світ його роман «Кохання і педагогіка», за яким йдуть перше велике філософське есе «Житіє Дон Кіхота і Санчо» (1905), збірка поезій «Вірші» (1907), «Спогади про дитинство і юність» (1908), п’єса «Сфінкс» (1909), книги прози і поезії «Моя релігія та інші короткі есе» (1910), «Монологи і розмови» (1911), «Вервиця ліричних сонетів» (1911), «Землями Португалії й Іспанії» (1911) і «Про трагічне відчуття життя» (1913).
1914 року Унамуно було звільнено з посади ректора, що спричинило пожвавлення його громадської та письменницької активності. Під час Першої світової війни Іспанія дотримується політики нейтралітету, але всередині країни суспільство розділяється на прогерманську та проантантівську партії. Іспанський король Альфонсо XIII та його двір були основою прогерманської партії, а Унамуно, відомий своїми антимонархістськими поглядами, пристав на проантантівський бік і нищівно критикував монархію. Причин для цього у саламанкського мислителя було більше ніж достатньо: проблеми в африканських колоніях, погана організація системи державного управління, занепад суспільної моралі тощо. В цей момент з’являються найважливіші літературні твори Унамуно: романи «Туман» (написаний 1907 і виданий 1914 року), «Абель Санчес» (1917), «Три повчальні новели з одним прологом» (1920), велика поема «Христос Веласкеса» (1920), роман «Тітка Тула» (1922), збірки поезій «Глибинні рими» (1923) і «Тереса. Любовні рими» (1924). В лютому 1924 року диктатор Прімо де Рівера за численні нападки на монархію та уряд висилає Унамуно на острів Фунетевентура, звідки письменник утікає спочатку до Парижа, а потім до баскської провінції Андая, розташованої на півдні Франції. Тут він живе і продовжує свою безупинну критику тогочасної іспанської монархії і диктатури. В цей час Унамуно пише ще кілька книг прози і поезії: третє велике філософське есе «Агонія християнства», критико-автобіографічний твір «Яким чином робиться роман», збірки поезій «З Фунетевентури до Парижа», «Романси вигнання», а також «Пісенник».
Останні шість років життя Унамуно позначені особливим трагізмом. 1930 року, коли диктатура Прімо де Рівера впала, письменник повертається до Саламанки, де пише роман «Святий Мануель Добрий, Мученик» (1931), «Три оповідання» (1933), драми «Брат Хуан» та «Інший», перекладає «Медею» Сенеки. В травні 1934 року помирає його дружина Конча, а трохи згодом і дочка Саломе. На цей момент його розчарування в соціальній та економічній політиці Другої республіки сягає кульмінації: Унамуно підтримує контакти з засновником Фаланґи Хосе Антоніо Прімо де Ріверою, підписує маніфест, який закликає зупинити громадянську війну, що наближається, виступає з критикою Народного фронту. Коли Франко піднімає повстання, Унамуно пристає на його бік, але 12 жовтня 1936 року під час урочистих зборів в Саламанкському університеті він кидає виклик Мільяну Астраю, франкістському генералові, критикуючи режим «націоналів» за репресії. Письменник опиняється під домашнім арештом. Останні місяці його життя нагадують справжню агонію: самотній Унамуно перебуває в повному відчаї і помирає 31 грудня 1936 року під час літературної вечірки. Антоніо Мачадо написав так: «Унамуно пішов із життя несподівано, мов солдат на війні. Війни проти кого? Мабуть — себе самого».