Протягом першого місяця боїв румунська армія втратила 23 000 солдатів та офіцерів убитими, однак втрати Південного фронту Червоної армії були набагато серйознішими: близько 50 000 убитими й 80 000 полоненими. Дійшовши до старих румунсько-радянських кордонів, румунські війська зупинилися. Генштаб румунської армії відмовився від окупації територій, що належали СРСР до 1940 р. Лише за особистим наполяганням А. Гітлера маршал Й. Антонеску погодився продовжити участь румунської армії в східній кампанії вермахту. Румунські з’єднання отримали наказ наступати на Одесу.
4 серпня 1941 р. розпочалася оборона Одеси. До 20 серпня 1941 р. німецькі війська захопили весь вигин Дніпра від Черкас до Херсона. 20 вересня 1941 р. 11-та німецька армія за підтримки румунських частин розпочала форсування Дніпра в районі Херсона й розгорнула наступ у напрямку на Мелітополь. До кінця вересня 1941 р. радянські війська в Приазов’ї були оточені й до 10 жовтня полонені німцями (до полону потрапило 100 000 осіб, вермахт захопив 212 танків і 672 гармати). 29 вересня 1941 р. 11-та німецька армія несподівано легко прорвала радянську оборону на Перекопі й увійшли до Криму. 7 жовтня в районі Сімферополя було полонено ще близько 100 000 червоноармійців, а німецько-румунські війська швидко просувалися на південь півострова. З’явилася загроза втрати головної бази Чорноморського флоту — Севастополя. Враховуючи ці обставини, радянське Верховне головнокомандування віддало наказ про евакуацію Одеси й переміщення військ Приморської армії до Севастополя. 16 жовтня 1941 р. до Одеси увійшли перші частини румунської армії. Одеська оборонна операція завершилася.
16 листопада 1941 р. німецько-румунські війська розпочали облогу Севастополя. 25—31 грудня 1941 р. радянські війська провели Керченсько-феодосійську наступальну операцію, під час якої зуміли вибити німецькі частини з Керчі, Євпаторії, Судака та Феодосії. Але Червоній армії вдалося закріпитися лише в Керчі, біля якої було створено Керченський фронт.
До кінця 1941 р. німці та їхні союзники-румуни зуміли повністю оволодіти півднем України. Червона армія утримувала лише Севастополь і частину Керченського півострова в Криму.
Тим часом на київському напрямку запеклі бої точилися між німецькими військами 6-ї армії та червоноармійцями, що обороняли київський укріпрайон (КиУр). Протягом 31 липня — 16 серпня 1941 р. вермахт здійснив генеральний штурм Києва. 8—10 серпня 1941 р. для оборони столиці України було нашвидкуруч створено 37-му армію під командуванням генерала А. Власова, який зарекомендував себе в Києві якнайкраще. Однак це не врятувало столиці України: місто було вже приречене. 21 серпня 1941 р. А. Гітлер ухвалив рішення відкласти наступ на Москву й натомість заволодіти Києвом, Лівобережною Україною, Кримом, Донбасом, Кавказом і Ленінградом.
22 серпня 1941 р. було видано наказ верховного командування вермахту про знищення сил супротивника в районі Києва. 25 серпня 1941 р. 2-га армія та 2-га танкова група вермахту були тимчасово виокремлені з групи армій «Центр» для проведення операцій у зоні відповідальності групи армій «Південь». Ці війська під командуванням Г. Гудеріана протягом двох тижнів зім’яли радянський Брянський фронт (командувач — A. Єременко) і 7 вересня 1941 р. прорвалися до Конотопа, зайшовши з півночі в тил військам Південно-Західного фронту.
10 вересня почали наступати війська 1-ї танкової групи й 17-ї армії німців із Кременчуцького плацдарму. 13 вересня 1941 р. начальник штабу Південно-Західного фронту генерал B. Тупиков повідомив Ставку й Генеральний штаб про складне становище військ і попросив дозволу відвести сили фронту від Києва та Дніпра. Однак Й. Сталін оголосив звіт командувачів фронту «панічним», звинувативши своїх генералів у боягузтві, і вимагав «уперто битися». Командувач Південно-Західного фронту М. Кирпонос і його начальник штабу усвідомлювали, що в разі самочинного відведення військ вони будуть звинувачені в «зраді» й, як і командувач Західного фронту Д. Павлов, розстріляні. Тому керівництво Південно-Західного фронту залишилося разом зі своїми військами на місці, вважаючи за краще загинути на полі бою. А вже 16 вересня 1941 р. з’єднання 1-ї та 2-ї танкової груп вермахту зустрілися неподалік від містечок Лохвиця та Лубни, перерізавши таким чином комунікації фронту й оточивши майже 900-тисячне угруповання радянських військ. З київського «котла» вдалося вийти лише кільком десяткам тисяч вояків (до 20 000 осіб вивів з оточення командувач 37-ї армії А. Власов). Сотні тисяч загинули або розбіглися лісами та навколишніми селами, 665 000 здалися в полон німцям. Більшість командирів і бійців Червоної армії в київському «котлі» не бажали чинити опору або вириватися на схід, віддаючи перевагу німецькому полону.
19 вересня 1941 р. німці увійшли до Києва, а 20 вересня в районі урочища Шумейкове коло Лохвиці були оточені залишки 289-ї дивізії, з якими перебували штаб і військова рада Південно-Західного фронту, а також штаб 5-ї армії. Більшість оточених потрапили до полону або загинули. Серед загиблих були командувач фронту М. Кирпонос, член військової ради фронту М. Бурмистренко, начальник штабу фронту В. Тупиков. Таким чином, Червона армія втратила гігантське військове угруповання, 21 генерала, десятки тисяч кадрових офіцерів, багато військового майна. Вермахт захопив 3718 гармат і 884 танки (більше, ніж було гармат і танків в усій німецькій групі армій «Південь»!).
Німецькі війська без особливих проблем заволоділи Лівобережною та Слобідською Україною, створивши загрозу оточення для військ Південного фронту.
Наприкінці осені 1941 р. ставало дедалі зрозуміліше, що німецький план блискавичної війни пробуксовує, так само як зазнають невдачі намагання Червоної армії зупинити просування німців уперед. До грудня 1941 р. німці та їхні союзники розбили 300 дивізій Червоної армії, захопили в полон 3 900 000 червоноармійців, і понад 1 200 000 радянських вояків загинули (вермахт втратив 300 000 убитими). Незважаючи на зрив графіку виконання плану «Барбаросса», німецькі війська здобули колосальні перемоги, до листопада 1941 р. зайнявши стратегічно вигідні позиції неподалік від столиці СРСР і маючи перевагу в людях (у 1,3 разу), гарматах (у 1,9 разу) та літаках (у 2,1 разу). Однак, попри це, операція «Тайфун» (грудень 1941 р.), спрямована на захоплення вермахтом Москви, зазнала невдачі.
Протягом грудня 1941 — січня 1942 рр. німецькі війська були відкинуті на 100—200 кілометрів на захід від Москви. Значною мірою успіху радянських військ сприяли кліматичні умови й колосальні дисциплінарні заходи, запроваджені в Червоній армії. З кінця вересня 1941 р., відповідно до Наказу Ставки Верховного головнокомандування № 001919, у кожній дивізії були сформовані загороджувальні загони силою одного батальйону, які не давали червоноармійцям шансів на виживання за спроби відступу.
Червона армія розгромила 38 дивізій вермахту, однак не змогла докорінно змінити розвиток подій. У лютому 1942 р. німцям вдалося стабілізувати фронт. Відведення та перегрупування німецьких військ у Кремлі сприйняли як початок катастрофи німецької воєнної машини. Відповідно Й. Сталін разом зі своїм найближчим оточенням віддав наказ про підготовку амбітних наступальних операцій у травні 1942 р. Вважаючи, що основні сили німців згруповані на московському напрямку, розробили масштабні плани Керченської та Харківської наступальних операцій. Під час першої передбачали військами Керченського фронту (командувач — генерал Д. Козлов) прорвати німецьку оборону й деблокувати Севастополь із подальшим вигнанням німців із Криму. А в ході другої планували силами військ Південно-Західного (командувач — маршал С. Тимошенко) та Південного (командувач — генерал Р. Малиновський) фронтів завдати концентричного удару з району Ізюмсько-Барвінківського виступу (південніше від Харкова) у напрямку Дніпропетровська з метою оточення та розгрому німецької групи армій «Південь».