Внутри францисканского ордена в эти годы наметилось противостояние между спиритуалами («мужами духа») — радикальными сторонниками бедности и строгого аскетизма — и конвентуалами, придерживавшимися умеренных взглядов. Лидером итальянских спиритуалов в это время считался Анджело Кларено. Он и трое его единомышленников были осуждены на пожизненное заключение в монастырях провинции Марке, затеряных в Апеннинах. Позже, в понтификат Николая IV, сменивший Джироламо генерал францисканского ордена Раймундо Гауфреди, пойдя против воли папы, выслал их в Киликию к царю Хетуму II.
Рост активности спиритуалов в 70-е гг. XIII в. был связан с именем Петра Оливи, францисканца из Лангедока. Джироламо Маски собрал в Монпелье комиссию, которая рассматривала взгляды Петра относительно добровольной бедности, а также по ряду богословских вопросов. Пётр Оливи открыто выступал против учения о Непорочном зачатии Девы Марии, постепенно утверждавшегося в Западной церкви. С целью испытать его смирение и послушание Джироламо приказал монаху собственноручно сжечь его сочинение «Вопросы о Деве Марии», что тот и исполнил.
В мае 1276 г. Джироламо был переизбран генералом своего ордена на капитуле в Париже. Тогда же он был отправлен папой Иннокентием V в качестве нунция в Константинополь для реализации соглашения об унии Церквей. Миссию пришлось прервать — Джироламо успел достичь лишь Анконы, когда папа скончался.
В 1278 г., вероятно по инициативе Джироламо, ко двору монгольского хана Хубилая было направлено посольство из пяти францисканцев. Миссии не удалось достичь цели, однако орден в годы управления Джироламо Маши и его преемника смог укрепить и расширить свое влияние в регионах Малой Азии, Северного Причерноморья и Ирана.
Иоанн XXI назначил Джироламо и генерала доминиканского ордена легатами на мирных переговорах между Филиппом III Французским и Альфонсом X Кастильским, так что будущий папа был неплохо знаком с европейскими монархами.
Николай III возвел Джироламо в сан византийского патриарха, а потом — епископа Пренесте (Палестрины).
Избранный на римскую кафедру, Джироламо отклонил свою кандидатуру. Лишь после повторных выборов, проведенных через неделю, он согласился стать во главе Церкви и был рукоположен в соборе Св. Петра кардиналом Маттео Орсини.
На апостольском престоле оказался благочестивый монах, без всякого корыстолюбия, заботившийся о мире во всем мире, о новом крестовом походе и об истреблении ересей. Все время своего понтификата он покровительствовал нищенским орденам и ужесточил гонение на инакомыслящих, разрешив сносить их жилища как оскверненные ересью.
Может быть, и своим возвышением, и папской тиарой он был обязан влиянию дома Орсини. Во всяком случае, он принял имя в честь Николая III и, став папой, продолжал его политику. Однако скоро перешел на сторону гибеллинов и в особенности на сторону семьи Колонна. Папа поддержал их против слишком возвысившегося дома Анибальди и как епископ Палестрины, их родового владения, чрезвычайно с ними сблизился. Джованни, брата своего друга кардинала Колонна, он сделал ректором (правителем) Анконской марки; племянника Пьетро возвел в кардиналы Св. Евстахия, а Стефано — в сан графа Романьи. Как политик Николай оказался практически полностью под властью семейства Колонна. На карикатурах того времени папа изображался в виде колонны (символа этого рода), из которой торчит голова, увенчанная тиарой.
В первый год правления Николая IV в Риме было спокойно, пока партийные раздоры не заставили его весной 1289 г. уехать в Риети, где он любил проводить лето. Здесь папа короновал Карла II в короли Сицилии. Освобожденный из испанского плена стараниями Эдуарда Английского и папы при посредничествк королевы Констанции, сын Карла Анжуйского прибыл к Николаю для коронования, но, будучи человеком чести, чувствовал себя крайне неловко. Он считал себя обязанным выполнять условия соглашения с арагонскими принцами. Однако под влиянием курии вынужден был возобновить борьбу за возвращение Сицилии. Он документально признал себя вассалом Церкви, поклялся соблюдать статьи подготовленного папскими юристами договора и обязался не принимать на себя ни в Риме, ни в Церковной области звания сенатора или подесты. Такое соглашение стало возможным, поскольку сын страшного Карла I не отличался той железной жестокостью и неумолимостью, с которой его отец крушил все препоны на своем пути.