Папа приставил к нему кардинала легата, чтобы направлять поведение короля в соответствии с пожеланиями Св. Отца.
Арагонская партия смотрела с негодованием на возвеличивание фамильного врага, и между испанцами и французами нередко возникали стычки. Но волнения в Риме скорее порождались взаимным соперничеством знатных родов.
Николай IV направил много усилий на примирение Франции и Арагона. Но он проявил то же упрямство, что и его предшественник, и требовал полного подчинения Св. Престолу Альфонса Арагонского и его брата Хайме. Он был обеспокоен возрождением гибеллинов в Центральной Италии и не пожелал выслушать арагонских послов, пытавшихся объяснить ему, что восстание на Сицилии было законным протестом против угнетения и произвола французов.
Эта война истощала участников; все уже устали воевать. Альфонс Арагонский постепенно пришел к осознанию того, что владение Сицилией является тяжелым обременением для метрополии. Он готов был пожертвовать далеким островом ради процветания Арагонского королевства. После смерти Альфонса от внезапной лихорадки его брат Хайме вступил на престол Арагона и вынужден был обороняться против Франции, поскольку Мартин VI дерзнул даровать суверенное государство Арагон в качестве папского лена сыну французского короля Карлу Валуа. Но возвращать анжуйцам Сицилию, что могло бы положить конец французской агрессии, Хайме отказался. Он назначил младшего брата Федерико (получившего имя в честь прадеда, императора Фридриха II Гогенштауфена, столь ненавистного папам) своим наместником на острове, хотя и не королем.
Хайме II оказался в том же положении, что и Альфонс; Сицилия обходилась ему слишком дорого. Он намекнул папе, что за соответствующее вознаграждение готов отказаться от прав на неудобный остров. Вслед за тем (февраль 1291 г.) Николай IV способствовал прекращению конфликта между Францией и Арагоном.
18 июля 1289 г. Николай издал конституцию, согласно которой коллегия кардиналов получала половину доходов Св. Престола и принимала участие в управлении папским финансами. Таким образом, существенно возросла роль этого административного органа в делах церкви и Папского государства. Финансы требовались, поскольку Николай IV ревностно заботился о постройке и реставрировании римских церквей.
Понтифик чаще всего пребывал за пределами Вечного города, в разных краях Италии — большей частью в Сабине, в Умбрии или в Витербо — и не имел никакой власти над Римом. Он принужден был допустить, чтобы римляне вели ожесточенную войну с Витербо, отказавшимся от вассальной службы городу Риму. Папа выступил посредником при заключении мира.
В период его понтификата положение христианских государств в Святой земле стало критическим. Папа попытался организовать крестовый поход. Он смог снарядить двадцать транспортных судов, но поддержки среди европейских государей, занятых внутренними проблемами, не нашел. Вскоре сарацины захватили последний оплот сопротивления крестоносцев — Аккру (1291). Армия мамелюков взяла ее штурмом и истребила всех, не желающих принять ислам. После Аккры сдались Тир, Сидон, Бейрут.
Эра Крестовых походов окончилась.
В то же время Николай IV не отказался от идеи более широкого распространения католицизма. Он направил легата — францисканца Иоанна из Монтекорвино — в Индию и Китай, где благодаря его деятельности позднее, в 1305 г., возникла первая епархия в Пекине. По инициативе папы были основаны университеты в Лиссабоне и на базе первого в Европе медицинского факультета, школ права, философии, теологии и изящных искусств — в Монпелье.
Летом 1291 г. сошел в могилу король Рудольф, так и не успевший надеть императорскую корону. Но династия Габсбургов прочно и на века (с небольшими перерывами) утвердилась на престоле Священной Римской империи.
Спустя год и Николай IV скончался в Витебро, в выстроенном им для себя дворце. Он предназначил себе простую скромную гробницу и был похоронен в римском соборе Санта Мария Маджоре.
В 1574 г. кардинал Феличе Перетти ди Монтальто (впоследствии — папа Сикст V) приказал возвести там в его честь монумент работы Доменико Фонтана.