Рис. 4. После того как спайк-белок вируса связывается с рецепторами ACE2 (1), клеточная протеаза фурин или TMPRSS2 разрезает спайк (не показано на рисунке) и вся частица подтягивается ближе к поверхности клетки. Изначально предполагалось, что после этого ее мембрана сливается с клеточной ((2), верхняя стрелка), но позже появились данные, что вирус попадает внутрь клетки путем эндоцитоза ((2), нижняя стрелка). Оказавшись в клетке, вирус выпускает наружу свою геномную РНК, которая выходит из эндосомного пузырька в цитоплазму, где клеточные рибосомы начинают синтезировать с нее длинную полипептидную цепь (3). Один из входящих в нее белков — протеаза, и она разрезает цепь на отдельные белки (4). В том числе протеаза высвобождает РНК-зависимую РНК-полимеразу, которая немедленно начинает синтезировать новые копии вирусной геномной РНК (5.а) и оставшиеся вирусные сервисные и структурные белки (5.б). Последние отправляются в эндоплазматический ретикулум, где происходит сборка новых вирусных частиц (6). Она продолжается в аппарате Гольджи, а затем в заготовки будущих вирусов загружается геномная РНК и уплотняется, наматываясь на пришедший из цитоплазмы новосинтезированный N-белок (7). В мембранных (эндосомных) пузырьках готовые частицы подплывают изнутри к клеточной мембране, пузырьки сливаются с ней, и новые вирусные частицы оказываются снаружи клетки (8)
Почему SARS-CoV-2 такой особенный
Описанные выше трюки коронавируса выглядят весьма хитроумными, но в действительности примерно так ведут себя очень многие вирусы. За миллиарды лет гонки вооружений со своими хозяевами они идеально отточили навыки захвата и порабощения чужих клеток{9}. И все же у некоторых вирусов это получается лучше остальных. Например, из семи известных коронавирусов, которые способны заражать человека, только три — SARS, MERS и нынешний SARS-CoV-2 — представляют серьезную опасность, остальные же вызывают банальные простуды. SARS убил 10 % всех заразившихся, MERS — 34 %, от SARS-CoV-2 умирает, видимо, около 1 % инфицированных (точнее подсчитать можно будет только после того, как закончится активная фаза эпидемии). При этом пандемию устроил самый безобидный из «суровых» коронавирусов — SARS-CoV-2, — потому что научился отлично передаваться от человека к человеку. SARS и тем более MERS делали это существенно хуже.
Почему именно эти три вируса выбились в печальные лидеры и что такого особенного есть в SARS-CoV-2? Как минимум частично на эти вопросы ответил[16] один из самых цитируемых биоинформатиков мира Евгений Кунин. Он и его группа решили выяснить, чем смертельные коронавирусы отличаются от остальных. Исследователи сравнили геномные последовательности всех семи «человеческих» коронавирусов и обнаружили 11 участков, которые отличают высоколетальные штаммы от нелетальных. Эти участки находились в N-белке — на него в вирусной частице намотана РНК — и шиповидном S-белке, том самом, который отвечает за связывание вируса с клеточным рецептором ACE2. По сравнению с безобидными коронавирусами, N-белок у опасных штаммов лучше проникает в ядро, так как у него «прицельно» изменяется особая последовательность (NLS-участок, nuclear localization sequence), которую узнают белки, насквозь пронизывающие ядерную мембрану и избирательно пропускающие в и из ядра те или иные соединения.
То, что коронавирусные N-белки несут NLS-участки и умеют проникать в ядро клетки, которую они заразили, известно давно. Но вот зачем им это нужно — до сих пор не ясно. Геном коронавирусов записан в молекуле РНК, и для его прочтения и тем более намотки на нуклеокапсидный белок проникать в ядро не нужно: все необходимые клеточные ферменты есть в цитоплазме. Одна из гипотез предполагает, что, попав в ядро, N-белки каким-то образом влияют на считывание собственных клеточных генов — например, мешают зараженной клетке привлекать клетки иммунной системы. Косвенно эту гипотезу подтверждает факт повышенной патогенности свиных коронавирусов, чьи белки тоже проникают в ядро.
16
A. B. Gussow, N. Auslander, G. Faure, Y. I. Wolf, F. Zhang, and E. V. Koonin, «Genomic determinants of pathogenicity in SARS-CoV-2 and other human coronaviruses»,