Вместо Афрания Бурра Нерон назначает на место префекта претория сразу двух человек — Фения Руфа, «который пользовался любовью простого народа, ибо, ведая продовольственным снабжением Рима, проявлял бескорыстие», и Софония Тигеллина — личность, снискавшую себе впоследствии весьма мрачную славу. Причем большее влияние на Нерона имел Софоний Тигеллин. Разделение власти префекта претория явно свидетельствовало о том, что Нерон стал опасаться заговора, все меньше доверяя кому бы то ни было.
Все это, конечно же, резко ослабило позиции Аннея Сенеки. Как пишет Корнелий Тацит, «смерть Бурра сломила влияние Сенеки, ибо добрые правила, которые они оба внушали Нерону, с устранением одного из них утрачивали силу, и он стал приближать к себе недостойных людей. А те возводили на Сенеку всевозможные обвинения, говоря, что он продолжает наращивать свое огромное, превышающее всякую меру для частного лица состояние, что домогается расположения граждан, что красотою и роскошью своих садов и поместий превосходит самого принцепса».
Среди придворных, конечно же, нашлись и те, кто сообщил об этом Сенеке. Сенека четырнадцать лет был при Нероне, в том числе и все восемь первых лет его правления. Он хорошо знал своего воспитанника и, видя над собой сгущающиеся тучи, понял, что единственное, чем может спасти свою жизнь, — это попытаться откупиться и удалиться от дел. Так он и сделал. После витиеватых славословий в адрес Нерона Сенека заявил, что, «достигнув на жизненном пути старости и утратив способность справляться даже с легкими заботами», не может «более нести бремя своего богатства», и стал просить Нерона повелеть своим прокураторам распорядиться его имуществом, включив это имущество в достояние самого императора.
Для себя же Сенека просил разрешения отправиться на покой. Нерон дал ему такое разрешение и ответил довольно теплой речью, перечислив заслуги Сенеки и выразив надежду, что тот ему еще послужит. Сенеке тогда удалось сохранить жизнь, но это было падение — из всемогущего вельможи он сразу же превратился в обычного человека, богатого, но не более того.
С устранением Афрания Бурра и Аннея Сенеки резко изменилась внутренняя политика Нерона. В 58 году Нерон, заподозрив в претензиях на власть, сослал в Нарбонскую Галлию (в Массилию) своего родственника Фавста Корнелия Суллу, мужа Антонии, дочери императора Клавдия, сводной сестры Октавии. В 60 году Нерон ссылает, но на этот раз в Азию, еще одного своего родственника — Рубеллия Плавта, родного правнука императора Тиберия (сына Юлии, дочери Друза Младшего). И Корнелию Сулле, и Рубеллию Плавту поначалу пытались приписать посягательства на власть, но ничего не было доказано, — и того и другого сослали чисто из профилактических соображений. До 62 года они спокойно жили в своих поместьях. Сразу же после отстранения от власти Сенеки Нерон отдает приказ расправиться с ними. Все делалось в спешке. Софоний Тигеллин спешил отличиться? Могло быть и так. Но все могло быть и значительно сложнее — носились слухи, что Галлия готова поддержать Суллу, потомка прославленного полководца (его предок в I веке до нашей эры был в Риме диктатором), а Галлию могли поддержать германские легионы, в то же время с Востока приходили вести, что «не менее взволнованы народы Азии, узнавшие, что среди них внук прославленного Друза» (Рубеллий Плавт). Был ли заговор? Таких сведений нет. Но люди, посланные убить Суллу, так торопились, что добрались-до Массилии всего за шесть дней, — учитывая тогдашние средства передвижения, невероятно быстро. «Прежде, чем их прибытие могло вызвать тревогу и толки», посланцы Нерона ворвались к ничего не подозревавшему Сулле и отрубили тому голову прямо за обеденным столом. Путь убийц к Рубеллию Плавту был более долгим, и того успели предупредить об опасности, но он то ли не поверил, то ли не смог ничего предпринять. Для расправы с Рубеллием Плавтом был отряжен целый манипул во главе с центурионом, которого контролировал евнух Нерона Пелагон. Такое подразделение могло взять небольшую крепость, но, прибыв на место, убийцы застали Рубеллия Плавта раздетого и безоружного, занятого обычными физическими упражнениями. Как и Корнелий Сулла, Рубеллий Плавт был тут же обезглавлен. Головы и того и другого были доставлены в Рим, но сенат не только не возмутился беспричинными, казалось бы, убийствами, но и принял решение исключить Суллу и Плавта из состава сената, совершив, по мнению Тацита, «издевательство еще более гнусное, чем само злодеяние».
Таким образом, 62 год был годом грандиозной чистки римской верхушки. Помимо прочих, этот год стал роковым для Палланта, уволенного в 55 году со службы, дожившего до глубокой старости и продолжавшего удерживать за собой огромное состояние. В 62 году Паллант умер, и, несмотря на почтенный возраст усопшего, обстоятельства его смерти вызывали кривотолки. Скончался в тот год и еще один видный вольноотпущенник — Дорифор, высказывавшийся против брака Нерона с Поппеей. Большинство римлян полагали, что оба этих сановника были отравлены по приказу Нерона.
До 62 года Афранию Бурру, Аннею Сенеке и другим тогдашним советникам Нерона еще удавалось удерживать его от официального развода с Октавией, но теперь, сменив свое ближайшее окружение и расправившись с потенциальными претендентами на власть, Нерон решил избавиться от Октавии. Поведение Октавии было безупречно, но ее тем не менее обвинили в любовной связи с неким рабом Эвкером, флейтистом из Александрии. По приказу Нерона рабынь Октавии допрашивал с пристрастием спешивший доказать свою преданность Софоний Тигеллин, и хотя большинство из них отрицали обвинение, некоторые из них, измученные пытками, дали нужные показания. После этого Нерон удалил Октавию из дворца и объявил, что разведется с ней и женится на Поппее Сабине. Октавии бы отдан для проживания дом Афрания Бурра и поместья казненного Рубеллия Плавта, однако оставлять в покое Октавию Нерон не собирался. Вскоре Октавия была сослана подальше от Рима — в Кампанию, где теперь уже содержалась под стражей.
Держать Октавию в Риме Нерон опасался, так как в Риме ее любили. Когда по Риму прошел слух, что Нерон передумал и снова признал Октавию супругой, ликующая толпа устремилась на Капитолий и, вознося к богам благодарственные молитвы, свергла установленные уже там статуи Поппей Сабины, принеся вместо них изображения Октавии и осыпав их цветами. Затем толпа с приветственными криками двинулась к Палатинскому дворцу, резиденции принцепса. Остановить и разогнать плетьми сторонников Октавии удалось, лишь подтянув к Палатинскому дворцу дополнительные воинские отряды. Статуи Поппей Сабины опять водрузили на прежнее место, но было совершенно ясно, что живой Октавия будет слишком опасна. Поскольку в обвинение о связи Октавии с рабом никто не верил, Нерон решил найти какого-то влиятельного человека, «готового согласиться в преступной связи с Октавией, а вместе с тем и в намерении захватить верховную власть». Для этой цели был избран продолжавший командовать Мизенским флотом Аникет — тот самый Аникет, которому Нерон ранее поручил убийство своей матери. Аникет, конечно же, согласился и в присутствии приближенных императора сообщил все, что было велено. Самым удивительным было то, что Нерон сохранил Аникету жизнь — после такого признания Аникета отправили в ссылку на остров Сардинию, «где он безбедно проживал в ссылке и умер естественной смертью».
Располагая признанием Аникета, Нерон заявил в специальном указе, что «Октавия, дабы располагать флотом, соблазнила префекта и, побуждаемая преступностью этой связи, пресекла беременность», забыв свое же недавнее утверждение, что она бесплодна. После этого Октавию из Кампании перевели на остров Пандатерия, уже имевший мрачную славу места ссылки, из которой не возвращаются (именно там во времена Тиберия была замучена в ссылке Агриппина Старшая). Однако даже в сосланной на Пандатерию Октавии Нерону виделась угроза. Октавия недолго пробыла в ссылке — в том же 62 году, вскоре после прибытия на Пандатерию, она была казнена. Октавию связали и вскрыли ей вены на руках и ногах, «а так как стесненная страхом кровь вытекала из надрезанных мест слишком медленно», смерть ускорили паром в жарко натопленной бане. Описавший это убийство Тацит сообщает также, что отрезанную и доставленную в Рим голову казненной показали Поппее, а сенат определил по этому поводу дары храмам.