Основным патогенетическим фактором действия ФОВ является угнетение холинэстеразы, ведущее к перевоздуждению холинэргических структур организма. Однако, в профилактике и лечении мы учитываем и другие механизмы интоксикации, в частности, способность ФОВ непосредственно действовать на холинорецепторы (прямое действие ФОВ), повышать чувствительность холинорецепторов к ацетилхолину (сенсибилизирующее действие), а также ряд холинергических механизмов.
Поскольку ФОВ воздействуют на передачу импульса в холинэргических структурах, поэтому они могут быть отнесены к синаптическим или медиаторным ядам. В связи с чем, для понимания действия ФОС на организм необходимо знать современные предствления о строении и функции синапсов и о роли ацетилхолина в процессе синаптической передачи нервных импульсов.
Механизм передачи нервных импульсов в синапсе.
Известно, что структуры в которых осуществляется функциональный контакт между двумя нервными клетками, называются синапсами. Синапс состоит из двух мембран (пресинаптической и постсинаптической). Между мембранами синаптическая щель.
В нервные окончания поступает холин, который с помощью фермента холинацетилазы соединяется с уксусной кислотой и образуется ацетилхолин. Синтезированный ацетилхолин накапливается в синаптических пузырьках. Нервный импульс, приходящий в окончание нервного волокна, способствует высвобождению ацетилхолина из везикул и выходу в синаптическую щель В синаптической щели выделившийся ацетилхолин взаимодействует с рецепторными структурами постсинаптической мембраны. Вследствие этого увеличивается проницаемость ее для ионов Na и К, происходит деление их, что приводит к изменению разности потенциалов между внутренней и наружной поверхностями мембраны – т.е. происходит деполяризация. Это порождает появление нервного импульса и возбуждение инервируемой клетки. Восстановление нарушенного соотношения концентраций ионов по обе стороны достигается с помощью «натрий-калиевого насоса» – наступает реполяризация.
Прекращение действия ацетилхолина на постсинаптическую мембрану происходит при помощи фермента холинэстеразы. Ацетилхолин содержит две группы, куда входят реакционноспособные атомы: катионную и сложноэфирную.
Соответственно реакционным группам ацетилхолина в активных центрах холинэстеразы также выделяют два центра: анионный и эстеразный.
Взаимодействие ацетилхолина (АХ) с холинэстеразой (ХЭ) начинается с сорбции катионной головки ацетилхолина на анионном центре холинэстеразы, что приводит к фиксации АХ на определенном расстоянии от эстеразного пункта. При взаимодействии сложноэфирной части АХ с эстеразным центром ХЭ происходит разрыв эфирной связи АХ и гидроксила серина ХЭ, в результате чего образуется ацетилированный фермент и холин, сорбированный на анионном участке ХЭ. В последующем он десорбируется, образуя чистый холин. Также происходит деацетилирование ХЭ и она восстанавливается.
Таким образом передается импульс в холинэргическом синапсе, при этом ведущее значение приобретает медиаторный обмен – обмен АХ и ХЭ.
1) Подавление активности ХЭ.
В молекуле ФОВ присутствует фосфорильная группировка (Р=О), которая напоминает карбонильную группу АХ. Принципиальное различие в действии ФОС и ацетилхолина состоит в том, что обратная реакция – дефосфорилирование – протекает исключительно медленно. В результате происходит так называемое необратимое ингибирование ХЭ.
Длительность действия ацетилхолинэстеразных веществ опредляется скоростью восстановления активности ХЭ, скоростью распада комплекса ФОВ – холинэстераза. Постепенная утрата фермент-ингибиторным комплексом способности к диссоциации определяется как «старение» ХЭ. Время полного старения фосфорилированной ХЭ колеблется от минут до нескольких суток и зависит от строения фосфорильного остатка на ферменте и свойств ХЭ.
В основе механизма «старения» ХЭ лежит постепенное изменение конформации белковой структуры фосфорилированной ХЭ, сопровождающейся деалкилированием остатка ФОС на ферменте.
Фосфорилирование протекает в два этапа.
I этап – обратного взаимодействия, когда с помощью оксимов (реактиваторов ХЭ) можно разорвать связь ФОС и ХЭ.
II этап – необратимого взаимодействия, когда ни химическими, ни физическими способами разорвать ковалентную связь невозможно. Наступает «старение» ХЭ.