Истребители МиГ-25 не могли вести маневренный воздушный бой — их основным предназначением являлся перехват одиночных самолётов противника по командам с земли
Первым в серийное производство пошёл самолёт-разведчик для фото и радиотехнической разведки, оснащённый тремя комплектами фотоаппаратуры, станциями СРС-4А и СРС-4Б.
Однако, учитывая высокие лётно-технические данные разведчика, командование ВВС вскоре разработало план его применения в качестве высотного бомбардировщика для нанесения бомбовых ударов по целям с заданными географическими координатами. Оборудованный специальной навигационной системой «Пеленг», МиГ-25РБ мог брать на борт до десяти бомб ФАБ-500М-62 и наносить удар из стратосферы.
Во время испытательных полётов бомбы сбрасывал с высоты 20 км, на скорости 2500 км/час. При этом дальность полёта авиабомб ФАБ-500Т (не простых, а термостойких, так как в свободном падении они нагревались до 200 градусов) достигала 40 километров, что позволяло атаковать цели, не входя в зону поражения средств ПВО.
В каждом разведывательном полку ВВС имелась эскадрилья самолётов МиГ-25РБ, способных, кроме ведения разведки, нести авиабомбы
Истребитель-перехватчик МиГ-25 имел на борту радиолокационную станцию «Смерч-А», способную обнаруживать воздушные цели на дальности до 80 км
В дальнейшем на его базе был создан специализированный самолёт для прорыва системы ПВО противника МиГ-25БМ, оснащённый комплексом радиоэлектронной борьбы и четырьмя управляемыми противорадиолокационными ракетами Х-58У. Ракета массой более 600 кг имела дальность полёта до 120 км, она наводилась на излучение вражеских радаров. Основной задачей этого самолёта стал прорыв противовоздушной обороны противника путём уничтожения радиолокационных станций обнаружения и наведения. Через «коридоры» в системе ПВО, проделанные ударными самолётами МиГ-25БМ, должны были прорываться к назначенным целям фронтовые истребители-бомбардировщики.
По прожорливости двигателей с самолётом МиГ-25 не мог сравниться ни один другой советский самолёт
Но наибольшую известность во всём мире всё же получил МиГ-25 в варианте истребителя-перехватчика (авиационно-ракетный комплекс перехвата МиГ-25-40). Он развивал максимальную скорость 3200 км/час и поднимался на высоту до 38 км. Дальность его полёта составляла 1250 км, с подвесными баком — 2400 км. Высоту 19 км самолёт набирал за шесть с половиной минут.
Основой комплекса бортового оборудования перехватчика являлась радиолокационная станция «Смерч-А» (РП-25), имевшая дальность обнаружения воздушных целей до 80 км, а дальность захвата 50 км. Эта РЛС обеспечивала обнаружение целей как автономное, так и по указаниям с земли. Далее в автоматическом режиме выполнялись операции по захвату цели, наведению ракет в зоне пуска, выдаче целеуказаний головкам самонаведения УР.
Основным вооружением МиГ-25П служили четыре тяжёлые управляемые ракеты Р-40 с полуактивной радиолокационной (Р-40Р) или с тепловой головкой самонаведения (Р-40Т). Дальность пуска этих ракет была до 30 км по цели типа бомбардировщик. При этом перехватчик имел большие ограничения по допустимой перегрузке (не более 5), что не позволяло ему вести маневренный бой. Полуактивная головка самонаведения ракеты Р-40Р осуществляла захват целей с любого ракурса на дистанции до 30 км, пассивная тепловая ГСН Р-40Т делала это на дистанциях до 10—15 км. Вес боевой части ракеты составлял 38 кг.
После того как американцы недопустимо близко познакомились с МиГ-25П, угнанным в Японию, Совет Министров СССР принял решение о переоборудовании и модернизации всего парка имевшихся в строю перехватчиков. На это промышленности и военным отвели всего лишь два года. В первую очередь предстояло заменить у всех боевых самолётов систему опознавания «свой-чужой».
В 1976 году старший лейтенант Беленко угнал сверхсекретный истребитель МиГ-25 в Японию. Этот побег стоил Советскому Союзу несколько миллиардов рублей
Результатом модернизации стали истребители-перехватчики МиГ-25ПД и МиГ-25ПДС, получившие более совершенную РЛС «Сапфир-25» с дальностью обнаружения воздушных целей до 100 км и систему автоматического наведения на цель. В боекомплекте появились высокоманевренные ракеты ближнего боя Р-60 с тепловой головкой самонаведения.