В течение нескольких лет продолжалось правление рода Шуйских, которые крепко держались за власть и никому не собирались ее отдавать. В начале января 1544 года случилось неожиданное: великий князь приказал отловить Андрея Михайловича Шуйского и отдать псарям, которые и убили князя. Летопись сообщила, что «убили его псари у Куретных ворот повелением боярским, а лежал наг в воротех два часа». Таким образом завершилась эпоха Шуйских и окончилось регенство. На политическом небосклоне вновь засветилась звезда Глинских: их клан вновь оказался у власти.
Приход к власти группировки князей Глинских характеризовался усилением влияния в Московии католической церкви и созданием в стране иезуитских коллегий уже в 1545 году. Со следующего года начинается активная пропаганда католицизма в стране: Гербест, иезуит, ректор Коллегии в Ярославле написал серию статей, призывавших русских в католичество.
В 1547 году состоялось торжественное венчание (16 января) Ивана 1V в Москве на царство. 2 февраля – брак Ивана 1V с Анастасией Романовой Захарьиной, дочерью окольничего Романа Юрьевича Захарьина-Кошкина. С этого времени на политическую арену выходит новая сила во главе с родоначальником рода Романовых – тестем новоиспеченного московского царя. Используя церковные различия рода Глинских, видный боярин, окольничий и представитель многочисленного рода Роман Юрьевич начал готовить почву для истребления представителей конкурирующей династии. Неожиданную помощь он получил в лице великого несчастья, постигшего Москву летом 1547 года. В день летнего солнцестояния загорелся храм Воздвижения Честного Креста в Москве, на Арбатской улице. Ветреная погода способствовала быстрому распространению огня по городу, который принес неисчислимые бедствия: пожар продолжался несколько дней, и выгорела большая часть московских построек, да и людей погибло около двух тысяч.
«На пятый день после пожара, в воскресенье, приехали бояре к Успенскому собору на площадь, собрали черных людей и начали спрашивать их:
– Кто Москву зажигал?
Те же начали отвечать, что-де княгиня Анна Глинская с детьми своими (Анна Глинская – бабка царя Ивана по матери; Михаил и Юрий Глинские – родные дядья его, братья матери Елены. Е.Г.) волховала: вынимала сердца человеческие, да клала в воду, да тою водою, по Москве ездя, кропила – и оттого-де Москва выгорела. А говорили так черные люди потому, что были в ту пору Глинские у царя в приближении, а люди их творили москвичам насилия и грабежи.
Князь Михаил Глинский с матерью был в то время в Ржеве, а князь Юрий Глинский – в Москве. И как услыхал он про мать и про себя такие речи, так пошел в церковь Успения Пречистой. Бояре же, по своей ненависти к Глинским, натравили на него чернь: и схватили те князя Юрия в церкви, и убили в церкви же, а тело выволокли через передние двери на площадь и дальше за городские стены и бросили перед Торгом, где казни совершают. А людей князя Юрия убили без числа и добро князя разграбили, говоря в безумии своём, что-де «вашим поджиганием дворы наши сгорели и имущество наше сгорело, а княгиня Анна сорокою летала да поджигала». Многих же и незнакомых людей с Северы (Северская земля – бассейн Северского Донца и Десны, откуда были родом князья Глинские) поубивали, называя их людьми Глинского.
А после того убийства на третий день приходили чёрные люди скопом к государю в Воробьево, говоря нелепое: будто укрывает государь у себя княгиню Анну и князя Михаила, чтобы он их выдал. Царь же и великий князь повелел тех людей хватать и казнить, а многие из них разбежались по другим городам». (О великом пожаре и о мятеже чёрных людей в Москве).
В последующие 1547-1560 гг. весьма заметна деятельность «Избранной рады» – кружка приближенных к царю лиц (А.Ф.Адашев, князья А.М.Курбский, Курлятев, Одоевский, Воротынский, Горбатый-Шуйский, бояре Висковатый, Шереметевы, священник Сильвестр, митрополит Макарий). В эти же годы происходит формирование приказной системы.
Очередное упоминание в летописях рода Глинских произошло только через четверть века: 7 июля 1572 года скончался Сигизмунд 11 Август, бездетный король Речи Посполитой (новое название получило после Люблинской унии 1569 года между Польшей и Великим княжеством Русским и Литвинским (Белой Русью). С его кончиной прервалась династия Ягеллонов. Его смерть привела к длительному периоду внутриполитической неустроицы. Этот период назван «Безкрульем» (1572-1577). Московский царь, сын Елены Глинской (внучки Мамая), представительницы крупнейшего и влиятельного рода оказывается среди претендентов на опустевший трон в Варшаве. В Москву прибыл уполномоченный по имени Воропай с предложением посадить на польско-литовский престол царевича Федора. Иван Грозный отказался от предложения занять освободившийся престол самому или одному из его сыновей, выдвинув неприемлемые условия. С той поры Глинские в Московии и России уже не блистали.