Во время нашествия Батыя церквушка (как и весь город) была предана огню. Восстановили её спустя 36 лет, когда город был ещё уделом Владимирского княжества. Александр Невский завещал его своему младшему сыну, который стал первым московским князем. Он и учредил при храме Спаса иноческую обитель.
При Иване Калите вместо деревянного храма был поставлен каменный. 10 мая 1330 года митрополит Феогност освятил его. По желанию князя в храм Спаса Преображения перевели братию Данилова монастыря, объединив обе обители под началом первого московского архимандрита Иоанна.
Новый каменный храм Спаса Преображения был небольшим и приземистым, с барабаном под шлемовидной главой. Убранство его отличалось монастырской скромностью. В 1350 году повелением князя Симеона Гордого в западной части храма соорудили притвор, а с северо-западной – придел. В дальнейшем из-за частых пожаров храм Спаса неоднократно обновляли.
Первый архимандрит Спасособорского монастыря Иоанн был «муж сановитый словесный и любомудрый». По его почину в обители была собрана большая библиотека. Под своды монастыря приходили смиренные и послушные иноки, искусные в богословии. Иоанн твёрдо следовал строгим канонам монастырского устава и был добрым пастырем своей братии. Спасская обитель во многом способствовала развитию богословских наук. Просветительскую славу она делила с Крутицким и Чудовым монастырями Москвы.
На рубеже XIII–XIV столетий Спасособорский монастырь стал средоточием влиятельного духовенства. Многие его настоятели были духовниками московских князей. Особенно заметна в этом плане судьба коломенского священника Михаила, покорившего великого князя Дмитрия Ивановича всесторонними знаниями, исключительной памятью и истовостью проповеди слова Божьего. Уступая настояниям великого князя, отец Михаил принял в Спасособорском монастыре иноческое имя Митяя и в тот же день был избран братией архимандритом этой обители, Дмитрий Иванович видел в нём преемника митрополита Алексия.
В 1382 году Москва подверглась очередному разорению. Деревянные постройки обители сгорели, обгорел и храм Спаса. Татары убили архимандрита Симеона и многих иноков, другие сгорели в бушующем пламени. По указанию Дмитрия Донского обитель восстановили, и жизнь её постепенно вошла в привычное русло монашеского послушания. Долгое время Спасособорский монастырь был местом последнего уединения высоких особ. В нём приняли постриг и схиму Иван Калита, Симеон Гордый и многие члены княжеских семей. В 1452 году под сводами храма Спаса на Бopy (вопреки существовавшим правилам) совершилось бракосочетание Ивана Васильевича, сына Василия Тёмного, и тверской княжны Марии Борисовны.
Под сводами Спасского храма покоились тела многих князей. Среди них – убитого в Орде тверского князя Михаила Ярославича, Ивана Калиты и жены его Елены. В 1396 году под своды собора поместили саркофаг с останками епископа Стефана Пермского, который вошёл в историю как просветитель народов пермских лесов.
В XVI столетии собор Спаса на Бору перестроили в очередной раз, он стал выше и просторнее. На его завершении, рядом с большим барабаном, появились два малых с луковичными главками. Стены храма расчленили лопатками на четыре части, а под закомарами пробили окна. К восточной стене были пристроены три полукруглые апсиды и придельная церковь с главкой на барабанчике. С западной стороны к дверному проёму храма поднимался лестничный марш паперти. Внутри собор делился на четыре части, своды которых опирались на стены и три столпа. Таким и освятил храм митрополит Даниил в 1527 году.
В царствование Ивана Грозного к Спасскому собору присоединили ещё несколько приделов (два снаружи и три внутри). Тогда же в связи с обустройством царского дворца соборную братию перевели в палаты, построенные на берегу Москвы-реки вблизи Крутицкого подворья. Сначала эту обитель называли «Спаса на Новом», а затем одним словом – «Новоспасская».
В 1817 году храм Спаса на Бору, обновлённый после изгнания французов из Москвы, получил статус обычной приходской церкви. К началу столетия эта церковь представляла собой четверик, завершающийся крестообразном сводом с тремя закомарами со всех сторон. В центре пересечения свода возвышался большой световой барабан с узкими окнами, покрытый шлемовидной главой. К западной стороне собора примыкала двухъярусная трапеза с двумя небольшими звонницами по углам. С северной и западной сторон в храм вели два входа, обрамлённые порталами.