Н.А. Соколов в своей книге «Убийство царской семьи» приводит выписку из показаний камер-юнгферы Занотти, в которой детализируются обстоятельства назначения Е.С. Боткина на должность лейб-медика. «…Государыня была больна, как мне кажется, истерией… Чем именно питалась истеричность императрицы, я не могу вам сказать. Может быть, у неё была какая-либо женская болезнь. Что-то такое у неё было в этом отношении. Об этом могли бы сказать доктора Драницын и Фишер, лечившие императрицу. (По всей вероятности, Б.А. Фишер, акушер, доктор Двора Её Императорского Высочества Великой княгини Марии Николаевны, и доктор А.А. Драницын — известный акушер-гинеколог. — Б.Н.) Несколько лет тому назад императрица, жаловавшаяся на сердце, была в Наугейме и обращалась к врачу Гротте. Гротте не нашёл у неё сердечной болезни. Как мне кажется, он нашёл у неё нервные страдания и требовал совершенно иного режима. То же самое находил потом у Её Величества и Фишер. Он даже делал тайный доклад Императору по поводу болезни Императрицы. Фишер предсказал с буквальной точностью то, что потом делалось с Государыней. Именно он указывал на лечение не сердца, которое, очевидно, было здорово у неё, а нервной системы. Но Императрица узнала о таком докладе Фишера. Он был устранён, и призван Боткин. Это было желание и её, и Вырубовой. Боткин и стал её врачом».
Е.С. Боткин взял на себя обязанности семейного врача, ежедневно наблюдающего за здоровьем членов августейшей семьи. Это было непростое занятие. Если Николая II отличало отменное здоровье, то императрица Александра Фёдоровна, как мы знаем, была женщиной слабой и болезненной, её постоянно мучили отёки и боли в ногах, а нервозная мнительность усугубляла её состояние.
Каждый день в 10 часов утра Боткин осматривал императрицу в её спальне. При этом императрица почти всегда задерживала его расспросами о его семье, разговорами о здоровье своих детей или давала какие-нибудь поручения по делам благотворительности. Затем Боткин осматривал императора, который давно уже был на ногах и уходил в свой кабинет для принятия докладов. После этого доктор проводил осмотр царственных детей: слушал лёгкие, смотрел горло, проводил медицинские процедуры. Около пяти часовой снова слушал сердце императрицы, причём делал это, даже будучи больным (Боткина часто беспокоили приступы почечной колики).
Основным пациентом Е.С. Боткина стал цесаревич Алексей, унаследовавший от матери неизлечимую болезнь — гемофилию. Верный своему принципу соучастия, сопереживания больному, Боткин тяжело переносил каждое обострение болезни наследника, к которому он искренне привязался и который платил ему взаимностью. Как пишет Т. Мельник, первой фразой по-французски, обращённой наследником к Боткину, было: «Je vous aime de tout mon petit cour» («Я вас люблю всем своим маленьким сердцем»).
В письмах из Спалы, где Алексей в 1912 г. перенёс очередное тяжёлое обострение болезни, Е.С. Боткин писал:
«12 октября. Я не в силах передать вам, что я переживаю… Я ничего не в состоянии делать, кроме как ходить около него… Ни о чём не в состоянии думать, кроме как о нём, о его родителях…
14 октября. Ему лучше, нашему бесценному больному. Бог услышал горячие молитвы, столькими к нему возносимые, и наследнику положительно стало лучше, слава Тебе, Господи. Но что это были за дни… Как годы легли они на душу…
19 октября. Нашему драгоценному больному, слава Богу, значительно лучше. Но писать я всё-таки ещё не успеваю: целый день около него. По ночам, тоже ещё дежурим…
22 октября. Нашему драгоценному наследнику, правда и несомненно, значительно лучше, но он ещё требует большого ухода, и я целый день около него, за очень малыми исключениями (трапезы и т.п.), и каждую ночь дежурил — ту или другую половину. Теперь иззяб, как всегда, и совершенно не в силах был писать, и, благо, наш золотой больной спал, сам уселся в кресло и вздремнул…»
При пользовании императрицы и наследника доктору приходилось не только бороться с их болезнями, но и противостоять окружавшим императрицу лжецелителям и лжепророкам.
В связи с наклонностью императрицы Александры Фёдоровны к гипнотизму при ней находились хиромант и целитель из Лиона, некий месье Филипп, «предсказавший» рождение долгожданного сына — наследника престола и ставший своего рода предтечей Распутина, затем Папиус и целый ряд других гипнотизёров.
Ощущая своё бессилие в борьбе с болезнью наследника, Е.С. Боткин вынужден был терпеть вмешательство в лечение Г. Распутина, но относился к нему с нескрываемой антипатией. Т. Мельник вспоминает, что, когда «Её Величество лично попросила принять Распутина на дому как больного, мой отец ответил, что в медицинской помощи ему отказать не может, но видеть его у себя дома не хочет, а потому поедет к нему сам».