Назначенный начальником Медицинской канцелярии, Лесток намеревался пристально заняться вверенной ему медицинской частью России, не вмешиваясь по возможности ни в серьёзную политику, ни тем более в придворные интриги. Однако обстоятельства складывались таким образом, что Лесток стал одним из самых приближённых к императрице лиц, обладавшим большим влиянием на государственные дела. Дело в том, что Лесток почти безвыходно жил во дворце, всюду сопровождал императрицу, пользовался правом беззапретного входа во всякое время в её опочивальню, где по случаю частых колик, которыми страдала императрица, оставался иногда целые недели.
Это обстоятельство не могло не вызывать зависти у других придворных. Вице-канцлер Бестужев, основной недруг Лестока, жаловался, например, саксонскому резиденту Пецольду: «Когда государыня чувствует себя не совсем здоровой, то он как медик имеет возможность говорить с нею по целым часам, тогда как министры иной раз в течение недели тщетно добиваются случая быть с ней хоть четверть часа».
Некоторую роль в охлаждении Елизаветы Петровны к Лестоку мог сыграть и доктор Герман Каау-Бургав, племянник знаменитого Германа Бургава. Приехав в Россию по рекомендации лейб-медика Рибейро Санхеца в 1740 г., он постепенно оттеснил Лестока, занятого административными делами, от врачевания императрицы.
Нельзя сказать, что Лесток не понимал опасности своего положения, не предчувствовал грозившей ему беды. Опасаясь интриг и козней завистников, он считал, что гораздо удобнее убраться из России подобру-поздорову. Он писал императрице: «Боюсь, государыня, что моё возвышение наживёт мне врагов, которые, очернив меня в глазах Вашего Величества, устроят, может быть, мою ссылку». Как в воду глядел!
Императрица, к несчастью для Лестока, не отпустила его от себя, чем не преминули воспользоваться его враги. Оклеветав Лестока, они добились разрешения на его арест, и 17 ноября 1748 г. Лесток был заключён в Петропавловскую крепость, будучи лишённым всех чинов, званий и должностей, а также и всего имущества. Через несколько дней была арестована и тоже посажена в крепость его третья жена, фрейлина двора Мария Аврора Менгден.
Снова предоставим слово М.Д. Хмырову: «Лесток, отрицавший все свои вины, упорно томил себя голодом, поддерживаясь единственно зельтерской водой. С соизволения императрицы его стали допрашивать с пристрастием. После 11-дневной голодовки он был приведён к пытке — бывший первый лейб-медик Высочайшего двора, генерал-директор Медицинской канцелярии в России, умный, образованный и пожилой человек, придворный, избалованный жизнью, достатком, почестями, этот Illustris et Magnificus (сиятельный и благородный. — лат.), как было написано в почётном дипломе на графство Римской империи, пожалованном ему Карлом VII 27 апреля 1744 г., висел теперь вздёрнутым к потолку, с вывороченными назад руками, удушаемый дымом курившегося под дыбой костра. Это продолжалось полчаса. Лесток выдержал эту первую пытку, не обвинил себя ни в чём и имел ещё силу дойти без посторонней помощи до своего каземата. Там его заставили принять несколько пищи (…). В 1749 г. Лесток с тем же мужеством выдержал вторую дыбу, страшно ругал Бестужева, говорил, что страдает единственно по его злобе, и не признавал себя преступником. Однако раны, не зажившие после второго допроса, отбили охоту подвергнуться новым испытаниям, и Лесток сказал всё, что от него хотели, явился виновным».
Приговор Тайной канцелярии был суровым: «Нещадное наказание кнутом и ссылка в Сибирь в отдалённые города, а именно в Охотск, где содержать до кончины живота его под крепким караулом». Однако Елизавета Петровна, ощущая, видимо, свою неправоту, смягчила жестокость приговора, и Лесток был лишь сослан — сперва в Углич, а затем в Великий Устюг в Архангельской губернии (ныне Вологодской области). При этом ему разрешили взять с собой книги и инструменты. Тогда же была дарована свобода его жене, которая — за 70 лет до декабристок — разделила судьбу своего мужа, отправившись за ним в ссылку.
25 декабря 1761 г., в день кончины Елизаветы Петровны, новый император Пётр III отправил в Великий Устюг курьера с известием о помиловании. Лесток, одетый в крестьянскую одежду, больной и несчастный, появился в Петербурге в феврале 1762 г. Указом от 9 марта 1762 г. он был восстановлен во всех своих чинах и званиях. Император также повелел возвратить Лестоку всё его имущество, которое было конфисковано, а попросту — разграблено его недругами. Лесток принялся обходить дома своих прежних противников, стараясь возвратить похищенное у него серебро, картины и драгоценности, — деталь, характеризующая простоту нравов придворной жизни России в середине XVIII в.